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Le récepteur d'insuline est-il considéré comme une enzyme ?

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Peut-on considérer le récepteur de l'insuline comme une enzyme ? En d'autres termes, le récepteur de l'insuline a-t-il des caractéristiques enzymatiques ?


Oui, le récepteur de l'insuline peut être considéré comme une enzyme, car il catalyse une réaction - la phosphorylation des résidus de tyrosine sur ses substrats. Mais comme la protéine a de multiples fonctions, il vaut probablement mieux dire que le récepteur de l'insuline "a une activité enzymatique" plutôt que "est une enzyme".

La notion d'« enzyme » ne se limite pas à la catalyse de réactions impliquant de petites molécules, comme celles du métabolisme central. La définition IUPAC d'une enzyme se lit comme suit : « des macromolécules, principalement de nature protéique, qui fonctionnent comme des (bio)catalyseurs en augmentant les vitesses de réaction ». Donc "enzyme" est un terme large, incluant la catalyse de toutes les réactions chimiques. La réplication de l'ADN, la transcription de l'ARNm, la synthèse des protéines et les modifications post-traductionnelles impliquent toutes des enzymes. Ces enzymes qui agissent sur les petits métabolites peuvent être appelées "enzymes métaboliques" pour clarifier leur fonction.


Récepteur d'insuline

Les cellules de tout le corps sont alimentées en grande partie par le glucose qui est délivré par la circulation sanguine. Un système de signalisation complexe est utilisé pour contrôler le processus, garantissant que le glucose est délivré en cas de besoin et stocké lorsqu'il y a un excédent. Deux hormones, l'insuline et le glucagon, sont au centre de ce système de signalisation. Lorsque la glycémie baisse, les cellules alpha du pancréas libèrent du glucagon, qui stimule ensuite les cellules hépatiques à libérer du glucose dans la circulation. En revanche, lorsque la glycémie augmente, les cellules bêta du pancréas libèrent de l'insuline, ce qui favorise l'absorption du glucose pour le métabolisme et le stockage. Les deux hormones sont de petites protéines reconnues par des récepteurs à la surface des cellules.

Transduction du signal

Le récepteur de l'insuline est une grosse protéine qui se lie à l'insuline et transmet son message à la cellule. Il a plusieurs parties fonctionnelles. Deux copies des chaînes protéiques se réunissent à l'extérieur de la cellule pour former le site récepteur qui se lie à l'insuline. Celui-ci est connecté à travers la membrane à deux tyrosine kinases, illustrées ici en bas. Lorsque l'insuline n'est pas présente, ils sont maintenus dans une position contrainte, mais lorsque l'insuline se lie, ces contraintes sont relâchées. Ils se phosphorylent d'abord et s'activent mutuellement, puis phosphorylent d'autres protéines dans le réseau de signalisation à l'intérieur de la cellule. Étant donné que l'ensemble du récepteur est si flexible, les chercheurs ont déterminé sa structure en plusieurs éléments : la partie liant l'insuline est représentée ici à partir de l'entrée PDB 3loh , le segment transmembranaire de 2mfr et la tyrosine kinase de 1irk .

Quand les choses vont mal

Les problèmes de signalisation de l'insuline peuvent nuire à la bonne gestion des taux de glucose dans le sang, entraînant la maladie très répandue, le diabète sucré. Cela se produit de deux manières courantes. Le diabète de type I est causé par des problèmes d'insuline : dans certains cas, les cellules pancréatiques qui produisent l'insuline sont détruites par auto-immunité, et dans d'autres cas, l'insuline est mutée et inactive. Cela se produit souvent tôt dans la vie et nécessite un traitement à l'insuline pour remplacer l'insuline manquante. Le diabète de type II, en revanche, survient le plus souvent plus tard dans la vie, et est causé par une résistance acquise à l'action de l'insuline sur son récepteur. Les détails sont complexes et impliquent la phosphorylation du récepteur et de ses substrats, modifiant leur action dans la signalisation de l'insuline. La condition est traitée avec une attention particulière au régime alimentaire, au mode de vie et aux médicaments.

Liaison à l'insuline

Lorsque l'insuline se lie au récepteur, on pense qu'elle provoque un changement de forme qui se propage à l'intérieur de la cellule, activant les tyrosine kinases. Les détails sont encore un mystère et un domaine de recherche active. Une structure récente de l'insuline liée à une partie du récepteur (insuline montrée ici en rouge à partir de l'entrée PDB 3w14) place une autre pièce dans le puzzle. Étonnamment, l'insuline se lie au bord extérieur du récepteur et ne se lie généralement qu'à un côté du récepteur symétrique.

Explorer la structure

La partie tyrosine kinase du récepteur est elle-même une protéine dynamique avec de nombreuses parties mobiles. Le site actif se lie à l'ATP et l'utilise pour phosphoryler ses cibles. A l'état inactif (illustré à gauche, entrée PDB 1irk ), une boucle mobile (en turquoise vif) se fixe dans le site actif, bloquant son action. Lorsque le récepteur est activé, plusieurs tyrosines (vertes) sur cette boucle sont phosphorylées, la faisant basculer hors du site actif, permettant à l'ATP (magenta) d'entrer (illustré à droite, entrée PDB 1ir3 ). D'autres protéines de signalisation (un petit peptide de l'une d'entre elles est représenté en rose) se lient ensuite et sont phosphorylées sur leurs acides aminés tyrosine. Pour explorer ces deux structures plus en détail, cliquez sur l'image pour un JSmol interactif.

Sujets pour une discussion plus approfondie

  1. Vous pouvez utiliser la fonction Protein Feature View pour le récepteur d'insuline dans la PDB RCSB pour déterminer quelle partie du récepteur est incluse dans chaque entrée de la PDB.
  2. Plusieurs des structures de la partie de liaison à l'insuline de la molécule, y compris l'entrée 3loh, ont été déterminées en fixant des anticorps au récepteur et en cristallisant le complexe. Lorsque vous visualisez ces structures, veillez à ignorer les anticorps, car ils ne sont pas impliqués dans la fonction biologique de la molécule.
  3. Il existe de nombreuses excellentes ressources en ligne pour en savoir plus sur le diabète, telles que la page de l'Organisation mondiale de la santé et Diapedia.

Ressources PDB-101 connexes

Les références

  1. 2mfr : Q. Li, Y. L. Wong & C. Kang (2014) Structure en solution du domaine transmembranaire du récepteur de l'insuline dans les micelles détergentes. Biochimica et Biophysica Acta 1838, 1313-1321.
  2. S. R. Hubbard (2013) Le récepteur de l'insuline : un récepteur tyrosine kinase à la fois prototype et atypique. Cold Spring Harbor Perspectives en biologie 5:a008946, 1-12.
  3. 3w14 : JG Menting, J. Whittaker, MB Margetts, LJ Whittaker, GKW Kong, BJ Smith, CJ Watson, L. Zakova, E. Kletvikova, J. Jiracek, SJ Chan, DF Steiner, GG Dodson, AM Brzozowski, MA Weiss , CW Ward & MC Lawrence (2013) Comment l'insuline engage son site de liaison primaire sur le récepteur de l'insuline. Nature 493, 241-245.
  4. C. W. Ward, J. G. Menting & M. C. Lawrence (2013) Le récepteur de l'insuline modifie la conformation de manière imprévue lors de la liaison du ligand : affiner l'image de l'activation du récepteur de l'insuline. Bioessais 35, 945-954.
  5. K. D. Copps & M. F. White (2012) Régulation de la sensibilité à l'insuline par phosphorylation sérine/thréonine des protéines substrats des récepteurs de l'insuline IRS1 et IRS2. Diabetologia 55, 2565-2582.
  6. C. W. Ward & M. C. Lawrence (2011) Landmarks in insulin research. Frontières en endocrinologie 2:76, 1-11.
  7. 3loh : BJ Smith, K. Huang, G. Kong, SJ Chan, S. Nakagawa, JG Menting, SQ Hu, J. Whittaker, DF Steiner, PG Katsoyannis, CW Ward, MA Weiss & MC Lawrence (2010) Résolution structurelle de un élément de liaison aux hormones en tandem dans le récepteur de l'insuline et ses implications pour la conception d'agonistes peptidiques. Actes de la National Academy of Science USA 107, 6771-6776.
  8. 1ir3 : S. R. Hubbard (1997) Structure cristalline du récepteur activé de l'insuline tyrosine kinase en complexe avec un substrat peptidique et un analogue d'ATP. EMBO Journal 16, 5572-5581.
  9. 1irk : S.R. Hubbard, L. Wei, L. Ellis & W.A. Hendrickson (1994) Structure cristalline du domaine tyrosine kinase du récepteur de l'insuline humaine. Nature 372, 746-754.

Février 2015, David Goodsell

À propos de PDB-101

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Hormones peptidiques et facteurs de croissance : mécanismes de signalisation dans les endosomes☆

Introduction

Les récepteurs d'hormones polypeptidiques tels que le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), la kinase du récepteur de l'insuline (IRK) et les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) ont été initialement identifiés et étudiés en utilisant la liaison directe de ligands radiomarqués de haute pureté avec des préparations tissulaires, des cellules ou fractions membranaires subcellulaires. De cette manière, les propriétés clés des récepteurs de spécificité et de haute affinité ont été caractérisées. Cette approche a permis la détection de récepteurs d'hormones peptidiques dans des tissus qui n'étaient pas auparavant considérés comme des cibles pour ces hormones. Ainsi, des récepteurs d'insuline (RI) ont été observés dans le cerveau et le placenta en plus des cibles du muscle, du foie et du tissu adipeux. Il a également été apprécié que les niveaux de récepteur de surface cellulaire sont affectés par l'hormone elle-même, diminuant ou augmentant en fonction, en partie, de la concentration ambiante de ligand. L'avènement des marqueurs fluorescents sensibles a permis la visualisation de l'internalisation des récepteurs dans des compartiments intracellulaires spécialisés (c'est-à-dire les endosomes (EN)) après leur activation par l'hormone. Par la suite, les récepteurs sont soit recyclés vers la membrane plasmique (PM), soit régulés à la baisse. Dans certains cas, la teneur en récepteurs tissulaires subit une régulation à la hausse dépendant en partie de la concentration ambiante de ligand. Bien qu'à l'origine considéré comme un mécanisme de contrôle du niveau de récepteurs d'hormones et de facteurs de croissance au niveau des PM, un nombre croissant de preuves suggère que l'internalisation conduit à la propagation de signaux à l'intérieur de la cellule par le biais de différents complexes de signalisation assemblés dans les EN.


Rôles potentiels et supposés du chrome dans la signalisation de l'insuline : la recherche du Saint Graal

John B. Vincent , Randall Bennett , dans La biochimie nutritionnelle du chrome (III) , 2007

NUMÉRO DE RÉCEPTEUR D'INSULINE

Le nombre de récepteurs à l'insuline a souvent été revendiqué comme un indicateur potentiel d'une carence en Cr chez l'homme (par exemple, [ 81 ]). Malgré le nombre de fois où cette allégation a été faite, cette allégation est basée sur une seule étude utilisant seulement sept sujets hypoglycémiques. Le nombre de RI par cellule (globule rouge) a augmenté de manière significative après 6 semaines mais pas 12 semaines de traitement au Cr . D'autres études, y compris des études sur le rat, n'ont pas observé d'effets sur le nombre d'IR (par exemple, [ 83 ] mais voir [ 84 ] sur l'analyse statistique des données).


L'insuline, les récepteurs de l'insuline et le cancer

L'insuline est un régulateur majeur du métabolisme cellulaire mais, en plus, est également un facteur de croissance. Les effets de l'insuline dans les cellules cibles sont médiés par le récepteur de l'insuline (IR), une protéine transmembranaire à activité enzymatique (tyrosine kinase). Le récepteur de l'insuline, cependant, est représenté par une famille hétérogène de protéines, comprenant deux isoformes IR différentes et également des récepteurs hybrides résultant de la combinaison d'hémirécepteurs IR avec un hémirécepteur du récepteur IGF-1 apparenté. Ces différents récepteurs peuvent se lier à l'insuline et à ses analogues avec une affinité différente et produire des effets biologiques différents. Depuis de nombreuses années, il est connu que de nombreuses cellules cancéreuses ont besoin d'insuline pour une croissance optimale in vitro. Des données récentes indiquent que : (1) l'insuline stimule la croissance principalement via son propre récepteur et non le récepteur IGF-1 (2) dans de nombreuses cellules cancéreuses, l'IR est surexprimé et l'isoforme A, qui a un effet mitogène prédominant, est plus représentée que l'isoforme B. Ces caractéristiques offrent un avantage de croissance sélectif aux cellules malignes lorsqu'elles sont exposées à l'insuline. Pour cette raison, toutes les conditions d'hyperinsulinémie, tant endogènes (prédiabète, syndrome métabolique, obésité, diabète de type 2 avant épuisement du pancréas et syndrome des ovaires polykystiques) qu'exogènes (diabète de type 1) augmenteront le risque de cancer. La mortalité liée au cancer est également augmentée chez les patients exposés à l'hyperinsulinémie mais d'autres facteurs, liés aux différentes maladies, peuvent également y contribuer. La complexité des maladies associées à l'hyperinsulinémie et de leurs thérapies ne permet pas une évaluation précise de l'effet cancérigène de l'hyperinsulinémie, mais son effet néfaste sur l'incidence et la mortalité par cancer est bien documenté.

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Résumé

Le mécanisme d'action de l'insuline est un thème central en biologie et en médecine. En plus de la condition plutôt rare de carence en insuline causée par la destruction auto-immune des cellules β pancréatiques, des anomalies génétiques et acquises de l'action de l'insuline sous-tendent les conditions beaucoup plus courantes du diabète de type 2, de l'obésité et de la résistance à l'insuline. Ce dernier prédispose à des maladies allant de l'hypertension à la maladie d'Alzheimer et au cancer. Par conséquent, la compréhension des propriétés biochimiques et cellulaires de la signalisation des récepteurs de l'insuline est sans doute une priorité dans la recherche biomédicale. Au cours de la dernière décennie, des progrès majeurs ont conduit à la délimitation des mécanismes de transport du glucose, de synthèse des lipides, de stockage et de mobilisation. Outre les effets directs de l'insuline sur les kinases de signalisation et les enzymes métaboliques, la découverte de mécanismes de transcription génique régulée par l'insuline a conduit à une réévaluation des principes généraux de l'action de l'insuline. Ces avancées accéléreront la découverte de nouvelles modalités de traitement du diabète.


5. Récepteur IGF-I et récepteurs hybrides IR/IGF-IR

Le récepteur IGF-I (IGF-IR) appartient, avec l'IR, à la superfamille des récepteurs tyrosine kinase de classe II. Les deux récepteurs ont une homologie structurelle élevée allant de 45 à 65 % dans les domaines de liaison au ligand et de 65 à 85 % dans les domaines de recrutement de la tyrosine kinase et du substrat [51, 52]. L'IGF-IR est largement exprimé dans la plupart des tissus et régule d'importants processus cellulaires tels que la différenciation, la croissance cellulaire et l'apoptose [53]. L'IGF-I et l'IGF-II interagissent tous les deux avec l'IGF-IR, bien que l'IGF-I se lie avec une affinité beaucoup plus grande que l'IGF-II (figure 2). Dans les cellules musculaires lisses de l'aorte humaine, l'IGF-I et l'IGF-II activent l'IGF-IR et/ou l'IR/IGF-IR à des concentrations physiologiques [54]. Ligand se liant à l'extracellulaire α-chaîne d'IGF-IR conduit à l'autophosphorylation de trois résidus tyrosine dans le domaine tyrosine kinase du β-chain ( Figure 1(b) ), qui active des voies de signalisation similaires à celles décrites pour l'IR. Récemment, il a été rapporté que des changements dans les affinités se reflétaient également dans le schéma de phosphorylation IR, ce qui signifie que la position 718 est importante pour l'affinité de l'IGF et l'activation des deux isoformes IR, alors que les mutations en position 718 n'affectent pas l'affinité pour l'insuline [55].

L'IR et l'IGF-IR sont sur la membrane plasmique sous forme de dimères préformés composés de deux αβ sous-unités liées par des ponts disulfure. La dimérisation des deux sous-unités a lieu dans le réticulum endoplasmique, avant la dégradation protéolytique du prorécepteur à l'origine de la α- et β-chaînes [56]. Une conséquence du degré élevé d'homologie entre les deux récepteurs est la formation de récepteurs hybrides composés d'un αβ sous-unité de l'IR (IRA ou IRB) et un αβ sous-unité d'IGF-IR (figure 1(c)).

Kasuga et al. a proposé pour la première fois l'existence de récepteurs hybrides IR/IGF-IR en 1983 [57]. Six ans plus tard, Soos et Siddle ont identifié des récepteurs hybrides du placenta humain [58], confirmant ainsi leur existence. On sait maintenant que les récepteurs hybrides sont largement distribués dans la plupart des tissus et types cellulaires de mammifères [59], y compris les cellules vasculaires telles que les cellules endothéliales [60] et les CMLV [61�]. On pense que l'hétérodimérisation des deux récepteurs se produit avec une efficacité similaire à l'homodimérisation, de sorte que la proportion de récepteurs hybrides dépend de l'abondance relative des récepteurs individuels [59]. Les trois ligands (insuline, IGF-I et IGF-II) sont capables de se lier et d'activer, en plus de leurs propres récepteurs, les récepteurs hybrides IRA/IGF-IR et IRB/IGF-IR, bien qu'avec une affinité et une efficacité différentes. Il a été décrit que les hybrides IRA/IGF-IR et IRB/IGF-IR se lient à l'insuline avec une affinité similaire relativement faible, qui était intermédiaire entre celle de l'IR homodimérique et de l'IGF-IR homodimérique. Cependant, les hybrides IRA/IGF-IR et IRB/IGF-IR se lient à l'IGF-I et à l'IGF-II avec une affinité élevée, au niveau de l'IGF-IR homodimérique [64] (Figure 2).


Le récepteur d'insuline est-il considéré comme une enzyme ? - La biologie

Les hormones protéiques et peptidiques, les catécholamines comme l'épinéphrine et les eicosanoïdes comme les prostaglandines trouvent leurs récepteurs décorant la membrane plasmique des cellules cibles.

La liaison de l'hormone au récepteur initie une série d'événements qui conduisent à la génération de soi-disant seconds messagers au sein de la cellule (l'hormone est le premier messager). Les seconds messagers déclenchent alors une série d'interactions moléculaires qui modifient l'état physiologique de la cellule. Un autre terme utilisé pour décrire l'ensemble de ce processus est la transduction du signal.

Structure des récepteurs de surface cellulaire

Les récepteurs de surface cellulaire sont des protéines membranaires intégrales et, en tant que tels, ont des régions qui contribuent à trois domaines de base :

  • Domaines extracellulaires : certains des résidus exposés à l'extérieur de la cellule interagissent avec l'hormone et se lient à celle-ci - un autre terme pour ces régions est le domaine de liaison au ligand .
  • Domaines transmembranaires : les segments hydrophobes d'acides aminés sont « confortables » dans la bicouche lipidique et servent à ancrer le récepteur dans la membrane.
  • Domaines cytoplasmiques ou intracellulaires : les queues ou les boucles du récepteur qui se trouvent dans le cytoplasme réagissent à la liaison hormonale en interagissant d'une manière ou d'une autre avec d'autres molécules, conduisant à la génération de seconds messagers. Les résidus cytoplasmiques du récepteur sont donc la région effectrice de la molécule.

Plusieurs variations distinctives dans la structure des récepteurs ont été identifiées. Comme illustré ci-dessous, certains récepteurs sont de simples protéines à passage unique, de nombreux récepteurs de facteurs de croissance prennent cette forme. D'autres, comme le récepteur de l'insuline, ont plus d'une sous-unité. Une autre classe, qui comprend le récepteur bêta-adrénergique, est enfilée sept fois à travers la membrane.

Les molécules réceptrices ne sont ni isolées par elles-mêmes ni fixées à un endroit de la membrane plasmique. Dans certains cas, d'autres protéines membranaires intégrales interagissent avec le récepteur pour moduler son activité. Certains types de récepteurs se regroupent dans la membrane après avoir lié l'hormone. Enfin, comme expliqué ci-dessous, l'interaction du récepteur lié aux hormones avec d'autres protéines membranaires ou cytoplasmiques est la clé de la génération de seconds messagers et de la transduction du signal hormonal.

Deuxièmes systèmes de messagerie

Pensez à ce qui se passerait si, tard dans la nuit, vous remarquiez un bâtiment en feu. Avec un peu de chance, vous composeriez le 911 ou un numéro d'urgence similaire. Vous informeriez le répartiteur de l'incendie et celui-ci, à son tour, contacterait et « activerait » un certain nombre de pompiers. Les pompiers se mettaient alors rapidement au travail en versant de l'eau sur le feu, en dressant des barrages routiers, etc. Ils activeraient également probablement d'autres "acteurs", tels que la police et les enquêteurs sur les incendies qui viendraient plus tard pour tenter de déterminer la cause de l'incendie. Surtout, une fois le feu éteint (ou le bâtiment totalement détruit), les pompiers retournent au poste et se couchent.

La réponse de la communauté à un incendie est, au moins à certains égards, analogue à un second système de messager impliqué dans l'action d'une hormone. Dans le scénario décrit, vous êtes le "premier messager", le répartiteur est le "récepteur", les pompiers sont les "second messagers".

Actuellement, quatre systèmes de messagers secondaires sont reconnus dans les cellules, comme résumé dans le tableau ci-dessous. Notez que non seulement plusieurs hormones utilisent le même système de second messager, mais qu'une seule hormone peut utiliser plus d'un système. Comprendre comment les cellules intègrent les signaux de plusieurs hormones dans une réponse biologique cohérente reste un défi.

Deuxième messager Exemples d'hormones qui utilisent ce système
AMP cyclique Épinéphrine et noradrénaline, glucagon, hormone lutéinisante, hormone folliculostimulante, hormone thyréostimulante, calcitonine, hormone parathyroïdienne, hormone antidiurétique
Activité de la protéine kinase Insuline, hormone de croissance, prolactine, ocytocine, érythropoïétine, plusieurs facteurs de croissance
Calcium et/ou phosphoinositides Épinéphrine et noradrénaline, angiotensine II, hormone antidiurétique, hormone de libération des gonadotrophines, hormone de libération de la thyroïde.
BPF cyclique Hormone naturetique auriculaire, monoxyde d'azote

Dans tous les cas, le signal apparemment faible généré par l'hormone liant son récepteur est amplifié dans la cellule en une cascade d'actions qui modifie l'état physiologique de la cellule. Ci-dessous sont présentés deux exemples de systèmes de second messager couramment utilisés par les hormones. Les exemples utilisés sont le glucagon et l'insuline, qui agissent tous deux en fin de compte via un commutateur moléculaire impliquant la phosphorylation des protéines. Sachez que dans les deux cas, un système très complexe est considérablement simplifié.

Systèmes de messager secondaires AMP cycliques

L'adénosine monophosphate cyclique (AMPc) est un nucléotide généré à partir de l'ATP par l'action de l'enzyme adénylate cyclase. La concentration intracellulaire d'AMPc est augmentée ou diminuée par une variété d'hormones et de telles fluctuations affectent une variété de processus cellulaires. Un effet important et important des concentrations élevées d'AMPc est l'activation d'une protéine kinase dépendante de l'AMPc appelée protéine kinase A.

La protéine kinase A est nominalement dans un état catalytiquement inactif, mais devient active lorsqu'elle se lie à l'AMPc. Lors de l'activation, la protéine kinase A phosphoryle un certain nombre d'autres protéines, dont beaucoup sont elles-mêmes des enzymes qui sont soit activées soit supprimées en étant phosphorylées. De tels changements dans l'activité enzymatique au sein de la cellule modifient clairement son état.

Maintenant, rassemblons ces informations pour comprendre le mécanisme d'action d'une hormone comme le glucagon :

  • Le glucagon se lie à son récepteur dans la membrane plasmique des cellules cibles (par exemple les hépatocytes).
  • Le récepteur lié interagit avec et, à travers un ensemble de protéines G, active l'adénylate cyclase, qui est également une protéine membranaire intégrale.
  • L'adénylate cyclase activée commence à convertir l'ATP en AMP cyclique, ce qui entraîne une concentration intracellulaire élevée d'AMPc.
  • Des niveaux élevés d'AMPc dans le cytosol rendent probable que la protéine kinase A sera liée par l'AMPc et donc catalytiquement active.
  • La protéine kinase A active "tourne autour de la cellule" ajoutant des phosphates à d'autres enzymes, changeant ainsi leur conformation et modulant leur activité catalytique - - - abracadabra, la cellule a changé !
  • Les niveaux d'AMPc diminuent en raison de la destruction par l'AMPc-phosphodiestérase et de l'inactivation de l'adénylate cyclase.

Dans l'exemple ci-dessus, l'action de l'hormone était de modifier l'activité des composants préexistants dans la cellule. Les élévations de l'AMPc ont également des effets importants sur la transcription de certains gènes.

Systèmes de messager secondaire Tyrosine Kinase

Les récepteurs de plusieurs hormones protéiques sont eux-mêmes des protéines kinases qui sont activées par la liaison de l'hormone. L'activité kinase associée à de tels récepteurs entraîne la phosphorylation des résidus tyrosine sur d'autres protéines. L'insuline est un exemple d'hormone dont le récepteur est une tyrosine kinase.

L'hormone se lie aux domaines exposés à la surface de la cellule, entraînant un changement de conformation qui active les domaines kinase situés dans les régions cytoplasmiques du récepteur. Dans de nombreux cas, le récepteur se phosphoryle dans le cadre du processus d'activation de la kinase. Le récepteur activé phosphoryle une variété de cibles intracellulaires, dont beaucoup sont des enzymes qui deviennent activées ou sont inactivées lors de la phosphorylation.

Le dessin à droite est censé représenter un récepteur de tyrosine kinase comme celui utilisé par l'insuline. Après la liaison de l'hormone, le récepteur subit un changement de conformation, se phosphoryle, puis phosphoryle une variété de cibles intracellulaires.

Comme on l'a vu avec les systèmes de second messager de l'AMPc, l'activation des récepteurs tyrosine kinases conduit à une modulation rapide d'un certain nombre de protéines cibles dans la cellule. Il est intéressant de noter que certaines des cibles des récepteurs kinases sont des protéines phosphatases qui, lors de l'activation par le récepteur tyrosine kinase, deviennent compétentes pour éliminer les phosphates d'autres protéines et modifier leur activité. Encore une fois, un changement apparemment minime dû à la liaison hormonale est amplifié en une multitude d'effets au sein de la cellule.

Dans certains cas, la liaison de l'hormone à un récepteur de surface induit une cascade de tyrosine kinase même à travers le récepteur n'est pas lui-même une tyrosine kinase. Le récepteur de l'hormone de croissance est un exemple d'un tel système - l'interaction de l'hormone de croissance avec son récepteur conduit à l'activation de tyrosine kinases cytoplasmiques, avec des résultats conceptuellement similaires à ceux observés avec les récepteurs kinases.

Le destin du complexe hormonal-récepteur

La fonction cellulaire normale dépend du fait que les cascades de second messager sont des événements transitoires. En effet, un certain nombre de cancers sont associés à des récepteurs qui stimulent continuellement les systèmes de second messager. Une partie importante de la régulation négative de l'action hormonale est que les récepteurs de la surface cellulaire sont internalisés. Dans de nombreux cas, l'internalisation est stimulée par la liaison hormonale.

L'internalisation se produit par endocytose à travers des structures appelées fosses revêtues. Les endosomes résultants (parfois appelés « réceptosomes ») peuvent fusionner avec les lysosomes, entraînant la destruction du récepteur et de l'hormone. Dans d'autres cas, il apparaît que l'hormone se dissocie et que le récepteur est recyclé par fusion de l'endosome dans la membrane plasmique.

Comment les hormones modifient leurs cellules cibles

Hormones avec récepteurs intracellulaires


Langley JN (1878) La physiologie de la sécrétion salivaire. J Physiol (Londres) 1 : 339-360

Ehrlich P (1906) Études sur l'immunité. Wiley, New York Chichester Brisbane Toronto

Roth J, Kahn CR, Lesniak MA, Gorden P, De Meyts P, Megyesi K, Neville DM Jr, Gavin JR, III, Soll AH, Freychet P, Goldfine ID, Bar RS, Archer JA (1975) Récepteurs pour l'insuline, NSILA -s, et hormone de croissance : applications aux états pathologiques chez l'homme. Récent Progr Horm Res 31 : 95-139

Kahn CR, Baird KL, Flier JS, Grunfeld C, Kasuga M, King GL, Lang UC, Podskalny JM, Van Obberghen E (1981) Les récepteurs de l'insuline, les anticorps anti-récepteurs et le mécanisme d'action de l'insuline. Récent Progr Horm Res 37 : 477-538

Freychet P, Roth J, Neville DM Jr (1971) Récepteurs de l'insuline dans le foie : liaison spécifique de l'insuline [ 125 I] à la membrane plasmique et sa relation avec la bioactivité de l'insuline. Proc Natl Acad Sci États-Unis 68 : 1833–1837

Cuatrecasas P (1971) Interactions insuline-récepteur dans les cellules du tissu adipeux : mesure directe et propriétés. Proc Natl Acad Sci USA 68 : 1264–1268

Orci L, Rufener C, Malaisse-Lagae F, Blondel B, Amherdt M, Bataille D, Freychet P, Perrelet A (1975) Une approche morphologique des récepteurs de surface dans les cellules des îlots et du foie. Israël J Med Sci 11 : 639-655

Carpentier J-L, Gorden P, Amherdt M, Orci L, Van Obberghen E (1977) Preuve directe que l'insuline 125 I liée au récepteur n'entre pas dans la cellule. Endocrine Society 59th Annual Meeting 106 (résumé 99)

Carpentier J-L, Gorden P, Le Cam A, Freychet P, Orci L (1977) Translocation intracellulaire limitée de 125 I-insuline dans des hépatocytes de rat isolés. Diabetologia 13 : 386 (Résumé)

Carpentier J, Gorden P, Amherdt M, Van Obberghen E, Kahn CR, Orci L (1978) 125 I-insuline se liant aux lymphocytes humains cultivés. Localisation initiale et devenir de l'hormone déterminés par autoradiographie quantitative au microscope électronique. J Clin Invest 61 : 1057-1070

Gorden P, Carpentier J-L, Freychet P, Le Cam A, Orci L (1978) Translocation intracellulaire d'insuline marquée à l'iode 125 : démonstration directe dans des hépatocytes isolés. Sciences 200 : 782-785

Anderson RGW, Brown MS, Goldstein J-L (1977) Rôle de la vésicule endocytaire revêtue dans l'absorption de lipoprotéines de basse densité liées au récepteur dans les fibroblastes humains. Cellule 10 : 351-464

Gorden P, Carpentier J-L, Cohen S, Orci L (1978) Facteur de croissance épidermique : démonstration morphologique de la liaison, de l'internalisation et de l'association lysosomale dans les fibroblastes humains. Proc Natl Acad Sci États-Unis 75 : 5025–5029

Barazzone P, Lesniak MA, Gorden P, Van Obberghen E, Carpentier J-L, Orci L (1980) Liaison, internalisation et association lysosomale de 125 I-hormone de croissance humaine dans des lymphocytes humains cultivés : une étude quantitative morphologique et biochimique. J Cell Biol 87 : 360-369

Barazzone P, Gorden P, Carpentier J-L, Freychet P, Canivet B, Orci L (1980) Liaison, internalisation et association lysosomale du 125 I-glucagon dans des hépatocytes de rat isolés : une étude autoradiographique quantitative au microscope électronique. J Clin Invest 66 : 1081-1093

Hubbard AL, Wilson G, Ashwell G, Stukenbrok H (1979) Une étude autoradiographique au microscope électronique des systèmes de reconnaissance des glucides dans le foie de rat. I. Distribution des 125 I-ligands parmi les types de cellules hépatiques. J Cell Biol 83 : 47-64

Iacopetta BJ, Morgan EH, Yeoh GCT (1983) Endocytose à médiation par les récepteurs de la transferrine en développant des cellules érythroïdes à partir du foie fœtal de rat. J Histochem Cytochem 31 : 336-344

Willingham MC, Maxfield FR, Pastan IH (1979) Liaison de la α2-macroglobuline à la membrane plasmique des fibroblastes cultivés : liaison diffuse suivie d'un regroupement dans les régions revêtues. J Cell Biol 82 : 614-625

Carpentier J-L, Van Obberghen E, Gorden P, Orci L (1981) Redistribution de surface de l'insuline 125 I dans des lymphocytes humains cultivés. J Cell Biol 91 : 17-25

Carpentier J-L, Fehlmann M, Van Obberghen E, Gorden P, Orci L (1985) Redistribution de l'insuline 125 I à la surface des hépatocytes de rat en fonction du temps de dissociation. Diabète 24 : 1002–1007

Fan JY, Carpentier J-L, Van Obberghen E, Blackett NM, Grunfeld C, Gorden P, Orci L (1983) L'interaction de l'insuline 125 I avec des adipocytes 3T3-L1 en culture : analyse quantitative par la méthode du grain hypothétique. J Histochem Cytochem 31 : 859-870

Pearse BMF, Bretscher MS (1981) Recyclage membranaire par vésicules enrobées. Ann Rev Biochem 50 : 85-101

Carpentier J-L, Gorden P, Robert A, Orci L (1986) Internalisation des hormones polypeptidiques et recyclage des récepteurs. Expérience 42 : 734-744

Orci L, Carpentier J-L, Perrelet A, Anderson RGW, Goldstein JL, Brown MS (1978). Exp Cell Res 113 : 1-13

Carpentier J-L, Brown D, Iacopetta B, Orci L (1985) Détection de ligands liés à la surface par autoradiographie par congélation-fracture. J Cell Biol 101 : 887-890

Fan JY, Carpentier J-L, Gorden P, Van Obberghen E, Blackett NM, Granfeld C, Orci L (1982) Endocytose à médiation par les récepteurs de l'insuline: rôle des microvillosités, des fosses enrobées et des vésicules enrobées. Proc Natl Acad Sci USA 79 : 7788–7791

Helenius A, Mellman I, Wall D, Hubbard A (1983) Endosomes. Tendances Biochem Sci 8 : 245–250

Van Deurs B, Petersen OW, Bundgaard M (1983) Existe-t-il des vésicules pinocytaires enrobées ? Tendances Biochem Sci 8 : 400–401

Tycko B, Maxfield FR (1982) Acidification rapide des vésicules endocytaires contenant de la α2-macroglobuline. Cellule 28 : 643-651

Gruenberg J, Griffiths G, Howell KE (1989) Caractérisation de l'endosome précoce et des vésicules porteuses endocytiques putatives in vivo et avec un essai de fusion des vésicules in vitro. J Cell Biol 108 : 1301–1316

Brown WJ, Farquhar MG (1984) Le récepteur du mannose-6-phosphate pour les enzymes lysosomales est concentré dans les citernes de Golgi cis. Cellule 36 : 295-307

Carpentier J-L, Gorden P, Freychet P, Le Cam A, Orci L (1979) Association lysosomale de l'insuline 125 I internalisée dans des hépatocytes isolés de rat. Démonstration directe par autoradiographie quantitative au microscope électronique. J Clin Invest 63 : 1249-1261

Carpentier J-L, Gorden P, Barazzone P, Freychet P, Le Cam A, Orci L (1979) Localisation intracellulaire de l'insuline marquée au 125 I dans des hépatocytes de foie de rat intact. Proc Natl Acad Sci États-Unis 76 : 2803-2807

Fehlmann M, Carpentier J-L, Le Cam A, Thamm P, Saunders D, Brandenburg D, Orci L, Freychet P (1982) Preuve biochimique et morphologique que le récepteur de l'insuline est internalisé avec l'insuline dans les hépatocytes. J Cell Biol 93 : 82-87

Gordon P, Carpentier J-L, Moule ML, Yip CC, Orci L (1982) Démonstration directe de l'internalisation des récepteurs de l'insuline. Une étude quantitative au microscope électronique de l'insuline photoréactive 125 I liée de manière covalente incubée avec des hépatocytes isolés. Diabète 31 : 659-662

Hedo JA, Simpson IA (1984) Internalisation des récepteurs de l'insuline dans la cellule adipeuse isolée du rat. J Biol Chem 259 : 11083-11089

Marshall S, Green A, Olefsky JM (1981) Preuve du recyclage des récepteurs de l'insuline dans les adipocytes de rat isolés. J Biol Chem 256 : 11464–11470

Fehlmann M, Carpentier J-L, Van Obberghen E, Freychet P, Thamm P, Saunders D, Brandenburg D, Orci L (1982) Les récepteurs d'insuline internalisés sont recyclés à la surface cellulaire dans les hépatocytes de rat. Proc Natl Acad Sci USA 79 : 5921–5925

Carpentier J-L, Gazzano H, Van Obberghen E, Fehlmann M, Freychet P, Orci L (1986) Voie intracellulaire suivie par le récepteur de l'insuline couplé de manière covalente à l'insuline 125 I-photoréactive lors de l'internalisation et du recyclage. J Cell Biol 102 : 989-996

Kasuga M, Karlsson FA, Kahn CR (1982) L'insuline stimule la phosphorylation de la sous-unité de 95 000 daltons de son propre récepteur. Sciences 215 : 185-187

Kasuga M, Fujita-Yamaguchi Y, Blithe DL, White MF, Kahn CR (1983) L'activité protéine kinase spécifique de la tyrosine est associée au récepteur d'insuline purifié. Proc Natl Acad Sci USA 80 : 2137-2141

Petruzelli L, Herrera R, Rosen OM (1984) Le récepteur de l'insuline est une tyrosine protéine kinase dépendante de l'insuline : copurification de l'activité de liaison de l'insuline et de l'activité de la protéine kinase jusqu'à homogénéité à partir du placenta humain. Proc Natl Acad Sci USA 81 : 3327–3331

Carpenter G, King L Jr, Cohen S (1979) Amélioration rapide de la phosphorylation des protéines dans la préparation de la membrane cellulaire A-431 par le facteur de croissance épidermique. J Biol Chem 254 : 4884–4891

Nishimura J, Huang JS, Deuel TF (1982) Le facteur de croissance dérivé des plaquettes stimule l'activité de la protéine kinase spécifique de la tyrosine dans les membranes cellulaires 3T3 de la souris suisse. Proc Natl Acad Sci USA 79 : 4303-4307

Frackleton AR, Tremble PM, Williams LT (1984) Preuve de la phosphorylation de la tyrosine stimulée par le facteur de croissance dérivé des plaquettes du récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes in vivo. J Biol Chem 259 : 7909-7915

Jacobs S, Kull FC, Cuatrecasas P (1983) La monensine bloque la maturation des récepteurs de l'insuline et de la somatomédine C : Identification des précurseurs des récepteurs. Proc Natl Acad Sci USA 80 : 1228–1231

Rubin J, Shia MA, Pilch P (1983) Stimulation de la phosphorylation spécifique de la tyrosine in vitro par le facteur de croissance insulino-like I. Nature 305 : 438-440

Sherr CJ, Rettenmeier CW, Sacca R, Roussel MF, Look AT, Stanley ER (1985) Le produit proto-oncogène c-fms est apparenté au récepteur du facteur de croissance des phagocytes mononucléaires, CSF-1. Cellule 41 : 665-676

Rosen OM, Herrera R, Olowe Y, Petruzzelli LM, Cobb MH (1983) La phosphorylation active le récepteur de l'insuline tyrosine protéine kinase. Proc Natl Acad Sci USA 80 : 3237-3240

Yu KT, Czech M (1984) La phosphorylation de la tyrosine de la sous-unité du récepteur de l'insuline active l'activité tyrosine kinase associée au récepteur. J Biol Chem 259 : 5277-5286

Herrera R, Rosen OM (1986) Autophosphorylation du récepteur de l'insuline in vitro. J Biol Chem 261 : 11980–11985

White MF, Maron R, Kahn CR (1985) L'insuline stimule rapidement la phosphorylation de la tyrosine d'une protéine Mr-185.000 dans des cellules intactes. Nature 318 : 183-186

Izumi T, White MF, Kadowaki T, Takaku F, Akanuma Y, Kasuga M (1987) Le facteur de croissance analogue à l'insuline I stimule rapidement la phosphorylation de la tyrosine d'une protéine Mr 185.000 dans des cellules intactes. J Biol Chem 262 : 1282-1287

Gibbs EM Lienhard G (1986) Le transporteur de glucose dans les adipocytes 3T3-L1 est phosphorylé en réponse à l'ester de phorbol mais pas en réponse à l'insuline. J Biol Chem 261 : 16597–16603

Rees-Jones R, Taylor S (1985) Un substrat endogène pour la tyrosine kinase associée au récepteur de l'insuline. J Biol Chem 260 : 4461-4467

Haring HU, White MF, Machicao F, Ermel B, Schleicher E, Obermaier B (1987) L'insuline stimule rapidement la phosphorylation d'une protéine membranaire de 46 kDa sur les résidus tyrosine ainsi que la phosphorylation de plusieurs protéines solubles dans les cellules graisseuses intactes. Proc Natl Acad Sci USA 84 : 113-117

Morgan DO, Ho L, Korn LJ, Roth RA (1986) L'action de l'insuline est bloquée par un anticorps monoclonal qui inhibe la kinase du récepteur de l'insuline. Proc Natl Acad Sci USA 83 : 328-332

McClain DA, Maegawa H, Lee J, Dull TJ, Ullrich A, Olefsky JM (1987) Un récepteur d'insuline mutant avec une tyrosine kinase défectueuse ne présente aucune activité biologique et ne subit pas d'endocytose. J Biol Chem 262 : 14663-14671

Chou CK, Dull TJ, Russell DS, Gherzi R, Lebwohl D, Ullrich A, Rosen OM (1987). J Biol Chem 262 : 1842-1847

Backer JM, Kahn CR, White MF (1989) Phosphorylation de la tyrosine du récepteur de l'insuline pendant l'internalisation stimulée par l'insuline dans des cellules d'hépatome de rat. J Biol Chem 264 : 1694-1701

Carpentier J-L, White MF, Orci L, Kahn CR (1987) Visualisation directe du récepteur du facteur de croissance épidermique phosphorylé lors de son internalisation dans les cellules A-431. J Cell Biol 105 : 2751-2762

Gorden P, Freychet P, Carpentier J-L, Canivet B, Orci L (1982) La dégradation liée au récepteur de l'insuline 125 I est médiée par l'internalisation dans des hépatocytes de rat isolés. Yale J Biol Med 55 : 101–112

Duckworth WC, Runyan KR, Wright RK, Halban PA, Solomon SS (1981) Dégradation de l'insuline par les hépatocytes en culture primaire. Endocrinologie 108 : 1142-1147

Geiger D, Carpentier J-L, Gorden P, Orci L (1989) La régulation négative des récepteurs de l'insuline est liée à l'internalisation de l'insuline. Exp Cell Res (sous presse)

Carpentier J-L, Dayer JM, Lang U, Silverman R, Orci L, Gorden P (1984) Régulation négative et recyclage de l'effet des récepteurs de l'insuline de la monensine sur les lymphocytes IM-9 et les cellules monocytaires U-937. J Biol Chem 259 : 14180–14195

Kasuga M, Kahn CR, Hedo JA, Van Obberghen E, Yamada KM (1981) La perte de récepteurs induite par l'insuline dans les lymphocytes humains cultivés est due à une dégradation accélérée des récepteurs. Proc Natl Acad Sci États-Unis 78 : 6917-6921

Davies PJA, Davies DR, Levitzki A, Maxfield FR, Milhaud P, Willingham MC, Pastan IH (1980) La transglutaminase est essentielle dans l'endocytose médiée par les récepteurs de la 2-macroglobuline et des hormones polypeptidiques. Nature 283 : 162-167

Haigler HT, Willingham MC, Pastan IH (1980) Inhibiteurs de l'internalisation du facteur de croissance épidermique 125 I. Biochem Biophys Res Commun 94 : 630-637

Klausner RD, Harford J, Van Renswoude J (1984) L'internalisation rapide du récepteur de la transferrine dans les cellules K562 est déclenchée par la liaison à un ligand ou le traitement avec un ester de phorbol. Proc Natl Acad Sci USA 81 : 3005-3009

Iacopetta B, Carpentier J-L, Pozzan T, Lew DP, Gorden P, Orci L (1986) Rôle du calcium intracellulaire et de la protéine kinase C dans l'endocytose de la transferrine et de l'insuline par les cellules HL60. J Cell Biol 103 : 851–856

PS Changelian, Jack RM, Collins LA, Fearon DT (1985) Le PMA induit l'internalisation indépendante du ligand de CR1 sur les neutrophiles humains. J Immunol 134 : 1851–1858

Hari J, Roth RA (1987) Internalisation défectueuse de l'insuline et de son récepteur dans des cellules exprimant des récepteurs d'insuline mutés dépourvus d'activité kinase. J Biol Chem 262 : 15341-15344

Carpentier J-L, Van Obberghen E, Gorden P, Orci L (1981) Liaison, redistribution membranaire, internalisation et association lysosomale de l'anticorps 125 I-anti-récepteur de l'insuline dans des lymphocytes humains cultivés IM-9 : une comparaison avec l'insuline 125 I. Exp Cell Res 134 : 81-92

Azakawa K, Grunberger G, McElduff A, Gorden P (1985) Phosphorylation des récepteurs d'hormones polypeptidiques : y a-t-il un rôle dans l'endocytose à médiation par les récepteurs ? Endocrinologie 117 : 631-637

Backer JM, Kahn CR, White MF (1989) La phosphorylation de la tyrosine du récepteur de l'insuline n'est pas requise pour l'internalisation du récepteur : études sur des cellules traitées au 2,4-dinitrophénol. Proc Natl Acad Sci USA 86 : 3209-3213

Triscitta V, Wong K-Y, Brunetti A, Scalisi R, Vigneri R, Goldfine ID (1989) Endocytose, recyclage et dégradation du récepteur de l'insuline. J Biol Chem 264 : 5041–5046

Watts C (1985) Endocytose rapide du récepteur de la transferrine en l'absence de transferrine liée. J Cell Biol 100 : 633-637

Carpentier JL, Gorden P, Anderson RGW, Goldstein JL, Brown MS, Cohen S, Orci L (1982). et des fibroblastes humains mutants. J Cell Biol 95 : 73-77

Carpentier JL, Robert A, Grunberger G, Van Obberghen E, Freychet P, Orci L, Gorden P (1986) L'endocytose médiée par les récepteurs des hormones polypeptidiques est un processus régulé : inhibition de l'internalisation de la [ 125 I]iodo-insuline dans le diabète hypoinsulinémique homme. J Clin Endocrinol Metab 63 : 151-155

Grunberger G, Geiger D, Carpentier J-L, Robert A, Gorden P (1989) Endocytose de l'insuline régie par les récepteurs. Inhibition of ( 125 I) Iodoinsulin internalization in insulin resistant diabetic states of man. Acta Endocrinol (in press)

Comi RG, Grunberger G, Gorden P (1987) The relationship of insulin binding and tyrosine kinase activity of the insulin receptor is altered in type II diabetes. J Clin Invest 79: 453–462


Remerciements

The present study was funded by Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP), National Counsel of Technological and Scientific Development (CNPq), and Obesity and Comorbidities Research Center (OCRC). FAPESP, CNPQ and OCRC had no role in the design and analysis of the study or in the writing of this article.

The authors' contributions are as follows: R. L. C. and L. F. R. designed the study R. L. C., L. F. R., R. C. S. B. and A. P. G. C. conducted the study R. L. C., L. F. R., E. M. C. and A. C. B. analysed the data R. L. C. and L. F. R. wrote the article E. M. C. and A. C. B. reviewed the article L. F. R. had primary responsibility for the final content. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.