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23.13 Conséquences métaboliques de l'obésité et du diabète de type 2 : équilibrer les gènes et l'environnement pour des soins personnalisés - Biologie

23.13 Conséquences métaboliques de l'obésité et du diabète de type 2 : équilibrer les gènes et l'environnement pour des soins personnalisés - Biologie


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Nicolas J. Conséquences métaboliques de l'obésité et du diabète de type 2 : équilibrer les gènes et l'environnement pour une prise en charge personnalisée. Cell, Volume 184, Numéro 6, 2021, Pages 1530-1544, ISSN 0092-8674, https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.012.

Sommaire

La prévalence du diabète de type 2 et de l'obésité a augmenté de façon spectaculaire depuis des décennies et devrait encore augmenter, en raison du vieillissement et de la sédentarité croissante de la population. La pression sur les soins de santé mondiaux devrait être colossale. Cette revue explore les derniers travaux et les idées émergentes liées aux facteurs génétiques et environnementaux influençant le métabolisme. La recherche translationnelle et les applications cliniques, y compris l'impact de la pandémie de COVID-19, sont mises en évidence. Pour l'avenir, des stratégies pour personnaliser tous les aspects de la prévention, de la gestion et des soins sont nécessaires pour améliorer les résultats de santé et réduire l'impact de ces maladies métaboliques.

Introduction

La pandémie de COVID-19 a mis en évidence les conséquences délétères pour la santé de l'obésité et du diabète de type 2. Les personnes atteintes de diabète de type 2 et/ou d'obésité sont plus susceptibles d'avoir une maladie grave et de mourir que les personnes non diabétiques (Barron et al., 2020). La glycémie à jeun au moment de l'admission à l'hôpital prédit une mortalité à 28 jours, même chez les personnes sans diagnostic préalable de diabète (Wang et al., 2020a). Le contrôle glycémique et l'indice de masse corporelle ainsi que l'âge avancé, le sexe masculin, la privation socio-économique, l'origine ethnique non blanche et les maladies rénales et cardiovasculaires préexistantes augmentent tous indépendamment la mortalité (Holman et al., 2020). COVID-19 est également un rappel opportun que le diabète n'est pas simplement un état de dérégulation du glucose, mais un syndrome à multiples facettes entraîné par de nombreux facteurs de risque médicaux et sociaux et associé à des changements physiopathologiques dans tout le corps.

L'Organisation mondiale de la santé estime que dans le monde, 422 millions de personnes souffrent de diabète, la majorité vivant dans des pays à revenu faible ou intermédiaire, et la plupart souffrent de diabète de type 2 (who.int/health-topics/diabetes). La prévalence a considérablement augmenté pendant des décennies, à mesure que la population vieillit et devient moins active et plus en surpoids (GBD 2019 Risk Factors Collaborators, 2020). La détection précoce est vitale, d'autant plus que des complications à long terme, telles que la rétinopathie diabétique référée, peuvent être présentes lors du diagnostic de diabète de type 2 (Kohner et al., 1998). De nombreux pays développés ont des programmes de dépistage systématique des individus considérés comme à haut risque (American Diabetes Association, 2020). Cependant, il existe un désaccord sur la définition du « risque élevé » et le dépistage (test de tolérance au glucose par voie orale, glycémie à jeun ou hémoglobine glyquée, HbA1c). Les tests à base de glucose et l'HbA1c identifient chacun des populations légèrement différentes. Nous ne savons pas si ces différences dans les diagnostics conduisent à des résultats cliniques différents ou si elles signalent des formes métaboliques pathologiques légèrement différentes de dérégulation du glucose (American Diabetes Association, 2020).

L'OMS définit le surpoids et l'obésité comme des indices de masse corporelle (IMC) 3 25 et 30 kg/m2, respectivement et a estimé que 1,9 milliard d'adultes étaient en surpoids et 650 millions obèses en 2016 (https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight). L'obésité est désormais considérée comme une maladie chronique et progressive avec des rémissions et des rechutes (Bray et al., 2017) et un important moteur du développement du diabète et de plusieurs de ses caractéristiques associées (GBD 2019 Risk Factors Collaborators, 2020). Les effets délétères de l'obésité et du diabète de type 2 sont observés dans la plupart, sinon tous les tissus du corps, avec des conséquences entraînant une augmentation significative de la morbidité et de la mortalité prématurées (GBD 2019 Risk Factors Collaborators, 2020). Les facteurs sociaux et culturels sont également extrêmement importants dans le développement, la gestion et les résultats cliniques de l'obésité et du diabète de type 2.

Malgré les progrès de la prise en charge du diabète au cours des dernières décennies, de vastes défis restent à relever : développer une meilleure compréhension de l'hétérogénéité de l'obésité et du diabète, comment évaluer au mieux le risque, dépister, sélectionner des traitements individualisés et, de manière vitale, comment impliquer les populations concernées dans ces programmes. Cette revue explore les aspects génétiques et métaboliques du diabète et de l'obésité (Figure 1) et discute de certains des travaux les plus récents et des idées émergentes liées aux mécanismes biologiques de base, à la recherche translationnelle et aux applications cliniques.

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Figure 1. Interactions gène-environnement régulant le risque de maladie d'obésité et de diabète de type 2

Les prédispositions génétiques individuelles et les facteurs environnementaux interagissent pour favoriser ou altérer les processus moléculaires, tels que la régulation circadienne, la tolérance thermique et/ou l'inflammation chronique. L'accumulation de facteurs de risque génétiques et environnementaux conduit finalement au développement de complications, réduisant à la fois l'espérance de vie et l'espérance de vie.

Génétique et métabolisme

L'environnement obésogène actuel, favorisant les aliments riches en calories et l'inactivité physique, est un moteur majeur de l'épidémie croissante d'obésité et de diabète. Cependant, toutes les personnes exposées à cet environnement ne prennent pas de poids ou ne développent pas un diabète de type 2. La façon dont les gens réagissent aux facteurs environnementaux est, au moins en partie, déterminée par leur prédisposition génétique à l'obésité et au diabète de type 2. Traditionnellement, la contribution génétique a été quantifiée par l'héritabilité, qui est une estimation au niveau de la population de la part de la variation de la sensibilité aux maladies attribuable à la variation génétique. Pour l'obésité et le diabète de type 2, l'héritabilité a été estimée de modérée à élevée, comprise entre 30 % et 70 % (Elks et al., 2012 ; Willemsen et al., 2015). La recherche de gènes contributeurs a commencé dans les années 1990 avec un succès précoce largement limité aux formes monogéniques d'obésité et de diabète. Mutations qui ségrégent dans les familles ou se produisent de novo se sont avérés provoquer des perturbations majeures dans la fonction des gènes dans lesquels ils se trouvent, fournissant les premières informations sur la physiopathologie de la régulation du poids corporel et du métabolisme du glucose (Hattersley et Patel, 2017 ; van der Klaauw et Farooqi, 2015). La recherche de variantes génétiques qui contribuent aux formes courantes d'obésité et de diabète a commencé lentement avec des études de liaison entre les gènes candidats et l'ensemble du génome. Cependant, l'avènement des études d'association pangénomique (GWAS) au milieu des années 2000 a accéléré le rythme de la découverte de gènes.

Les GWAS ont identifié des milliers de loci génétiques fortement associés à des maladies et des traits complexes, dont 700 pour l'obésité (Yengo et al., 2018) et au moins 400 pour le diabète de type 2 (Mahajan et al., 2018). Dès les premiers GWAS, l'enrichissement des tissus et les analyses des voies pour les loci associés à l'IMC ont suggéré que le système nerveux central joue un rôle clé dans la régulation du poids corporel (Locke et al., 2015). Les loci associés au diabète de type 2 agissent principalement par la perturbation de la sécrétion d'insuline, soulignant l'importance de la fonction ou de la masse des cellules bêta, alors que peu de loci affectent la résistance à l'insuline par un effet sur le poids corporel ou la répartition des graisses (Barroso et McCarthy, 2019).

Malgré le succès des GWAS, localiser le(s) gène(s) causal(s) et le(s) variant(s) au sein de chaque locus reste un défi permanent. Jusqu'à présent, environ 20 % des loci associés au diabète de type 2 et une poignée de loci associés à l'obésité ont été associés à la variante causale la plus probable, tandis que la biologie sous-jacente de centaines de loci supplémentaires reste à élucider (Larder et al., 2017, Mahajan et al., 2018, Rathjen et al., 2017). Cependant, avec la disponibilité croissante de technologies à haut débit à l'échelle du génome pour la cartographie des éléments réglementaires, des bases de données multi-omiques complètes, des outils de calcul avancés et les dernières approches de génie génétique et de phénotypage moléculaire, nous sommes prêts à accélérer la traduction des loci GWAS en loci significatifs. biologie dans les années à venir.

Avec les GWAS, la susceptibilité génétique à la maladie peut être évaluée à l'aide de scores polygéniques. Un score polygénique représente la susceptibilité génétique globale d'un individu à la maladie et est calculé en additionnant le nombre d'allèles augmentant la maladie qui ont été hérités de l'un ou l'autre des parents, pondéré par la taille de l'effet de chaque variante observée dans un GWAS. Même si chaque locus a un faible effet sur le risque de maladie et n'explique qu'une fraction de la variation de la sensibilité à la maladie, lorsqu'ils sont agrégés dans un score polygénique, leur contribution peut être substantielle. Les scores polygéniques sont normalement distribués, la plupart des individus ayant un score moyen, et donc une susceptibilité génétique moyenne, alors que les individus aux extrémités de la distribution ont un risque génétique (très) élevé ou faible de maladie. Par exemple, dans la UK Biobank, l'IMC moyen des individus ayant un score polygénique élevé (décile supérieur) est de 2,9 kg/m2 (équivalent à 8 kg de poids corporel) plus élevés et leur risque d'obésité sévère (IMC 3 40 kg/m2) est 4,2 fois plus élevé que ceux ayant un score polygénique inférieur (9 déciles inférieurs) (Khera et al., 2019). De même, les personnes ayant un score polygénique très élevé (les 5 % supérieurs) pour le diabète de type 2 ont un risque de maladie 2,75 fois plus élevé que le reste de la population (Udler et al., 2019).

Ces observations ont alimenté les attentes selon lesquelles les informations sur le génotype, y compris les scores polygéniques, pourraient bientôt être utilisées dans les soins cliniques pour le diagnostic précoce des personnes à haut risque, pour adapter les stratégies de prévention et de traitement et pour améliorer le pronostic de la maladie. En fait, de nombreuses sociétés de génomique en ligne s'adressant directement aux consommateurs informent déjà leurs clients de leurs risques et de leurs prédispositions pour une gamme de maladies et de traits communs basés uniquement sur le profilage génétique, y compris pour l'obésité et le diabète de type 2 (Figure 2). Cependant, même si les associations génétiques observées dans les GWAS sont robustes, leur capacité à prédire qui sera à risque élevé d'obésité ou de diabète de type 2 est encore faible à modérée et n'est pas prête à être utilisée en milieu clinique (Udler et al. ., 2019). Par exemple, un score polygénique récent appliqué aux individus d'ascendance européenne de la UK Biobank n'explique que 8 % à 9 % de la variation de l'IMC et est un faible prédicteur de l'obésité, avec une aire sous la courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur (AUCROC) de 0,64 (Khera et al., 2019). Les résultats sont similaires pour les scores polygéniques pour le diabète de type 2, avec une ASCROC de 0,64 à 0,66 (Udler et al., 2019). La capacité prédictive des scores polygéniques devrait s'améliorer à mesure que les GWAS augmentent en taille d'échantillon et que les estimations d'effet par variante deviennent plus précises, et à mesure que les algorithmes pour agréger des millions de variantes génétiques à travers le génome s'améliorent. Néanmoins, étant donné l'importance des facteurs de risque sociodémographiques, de mode de vie et cliniques dans l'étiologie de l'obésité et du diabète de type 2, il est peu probable qu'un score polygénique à lui seul puisse jamais prédire avec précision l'obésité ou le diabète de type 2. Des approches plus complètes qui incluent un large éventail de marqueurs génétiques, démographiques, environnementaux, cliniques et peut-être aussi moléculaires sont nécessaires pour prédire avec précision qui est à risque de prendre du poids et/ou de développer un diabète de type 2.

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Figure 2. Prédiction génétique du poids corporel — le contexte compte

Une femme de 49 ans, qui a une alimentation équilibrée, court 10 km/jour et se rend au travail à vélo, fait un test génétique directement au consommateur avec l'une des nombreuses sociétés de génomique personnalisée en ligne. La société prétend fournir des informations génétiques sur sa santé pour lui permettre de prendre des mesures plus facilement. Elle fournit un échantillon de salive et remplit de nombreux questionnaires sur sa santé physique et mentale, ses antécédents médicaux familiaux, etc. Ses résultats rapportés montrent que, sur la base des variantes génétiques testées, elle porte 376 variantes amaigrissantes et 332 variantes prenant du poids, la prédisposant à peser environ « moyenne » ou 157 lb (71,2 kg, sur la base du poids des clients de l'entreprise de même âge, taille et sexe). Cependant, le poids réel de la femme était de 120 lb (54,4 kg). Une raison probable pour laquelle ce test génétique a surestimé le poids de la femme de 30% est que son mode de vie, même si les informations ont été partagées en détail, n'a pas été correctement intégré dans les modèles de prédiction.

La grande quantité de nouvelles informations génétiques générées par les GWAS est utilisée dans le sous-typage des maladies au niveau de la population. L'obésité et le diabète de type 2 sont des maladies très hétérogènes, et le diagnostic de ces maladies métaboliques est mal affiné, basé sur un seul marqueur (IMC 3 30 kg/m2 et hyperglycémie, respectivement). Par conséquent, les personnes ayant le même diagnostic peuvent différer considérablement dans la pathogenèse de la maladie, la présentation clinique, l'évolution de la maladie et la réponse aux traitements. Les sous-types d'obésité et de diabète de type 2 sont généralement basés sur des différences et des similitudes phénotypiques. Alors que le nombre de loci identifiés par GWAS continue d'augmenter, le sous-typage de l'obésité et du diabète de type 2 basé sur des informations génétiques est devenu possible. Dans une étude récente, 141 variantes précédemment identifiées pour le diabète et les traits liés au diabète ont été regroupées en cinq groupes, en fonction de leur association avec plus de 75 traits (Udler et al., 2018). Les variantes avec un profil d'association similaire se regroupent dans le même groupe, et le profil d'association spécifique au groupe peut renseigner sur les mécanismes sous-jacents à un sous-type donné de diabète de type 2. Par exemple, deux des cinq groupes identifiés pour les traits liés au diabète représentent une fonction réduite des cellules bêta, dont un groupe est caractérisé par des niveaux élevés et l'autre par de faibles niveaux de proinsuline. Les trois autres groupes de variantes présentent des caractéristiques de résistance à l'insuline, dont un groupe représente une résistance à l'insuline induite par l'obésité, un deuxième groupe représente une distribution anormale de la graisse corporelle (« de type lipodystrophie »), et un troisième groupe représente un métabolisme lipidique hépatique perturbé. Les scores de risque génétique basés sur les variantes de chaque groupe sont associés à des résultats cliniques distincts (Udler et al., 2018). En outre, pour l'obésité, les informations sur le génotype ont été utilisées pour identifier les individus prédisposés à une adiposité accrue et, en même temps, protégés des résultats cardiométaboliques (représentant le phénotype d'obésité dit métaboliquement sain) (Ji et al., 2019). Le sous-typage de maladies hétérogènes, comme l'obésité et le diabète de type 2, est la clé de la médecine de précision. En effet, ces sous-groupes plus homogènes sont caractérisés par des mécanismes biologiques sous-jacents distincts, de sorte que le diagnostic et le pronostic seront plus précis et l'optimisation du traitement plus efficace (Chung et al., 2020). À mesure que les GWAS continuent d'identifier de plus en plus de loci, des groupes supplémentaires et peut-être mieux définis peuvent être identifiés pour représenter plus précisément le groupe hétérogène d'individus souffrant d'obésité et de diabète de type 2.

À mesure que de plus en plus de loci GWAS sont découverts, la randomisation mendélienne (MR) devient une approche de plus en plus puissante pour déterminer la causalité entre une exposition (par exemple, comportements liés à la santé, biomarqueurs [par exemple, taux de lipides, métabolites]) et un résultat (par exemple, obésité, diabète de type 2). Les variantes génétiques qui sont solidement associées à l'exposition sont utilisées pour randomiser une population d'individus fortement exposés (c'est-à-dire porteurs des allèles à risque) et ceux à faible exposition (c'est-à-dire porteurs d'allèles sans risque). Si les mêmes variantes génétiques s'associent également à l'issue de la maladie, par leur association avec l'exposition, alors la causalité entre l'exposition et la maladie est déduite. Par exemple, une étude par résonance magnétique à grande échelle a examiné le rôle causal d'un large éventail de facteurs de risque possibles pour le diabète de type 2, confirmant principalement les facteurs de risque établis, mais en révélant également de nouveaux (par exemple, l'insomnie) (Yuan et Larsson, 2020). À mesure que davantage de données GWAS deviennent disponibles pour une gamme de biomarqueurs multi-omiques, les analyses par résonance magnétique peuvent révéler de nouveaux biomarqueurs pathogènes, élargissant ainsi les connaissances sur la pathogenèse de l'obésité et du diabète de type 2.

Impact épigénétique sur le métabolisme

Au-delà du risque génétique, les gènes dont nous héritons et les facteurs environnementaux auxquels nous sommes exposés peuvent interagir de manière synergique pour modifier notre physiologie et notre risque d'obésité et de diabète de type 2 par le biais de modifications épigénétiques (Figure 3). Les modifications épigénétiques sont des processus biochimiques qui influencent l'activité et l'expression des gènes, et modifient finalement la physiologie cellulaire et du corps entier, sans altérer la séquence d'ADN du génome d'un organisme (Barrès et Zierath, 2016). Mécaniquement, les modifications épigénétiques peuvent résulter d'altérations chimiques des nucléosides dans la molécule d'ADN elle-même par méthylation ou hydroxyméthylation, d'altérations de la structure de la chromatine ou de modifications post-traductionnelles des histones (c'est-à-dire méthylation, phosphorylation, acétylation, ubiquitylation et sumoylation) ou associées à l'ARN silençage génique (Bošković et Rando, 2018). Bien que l'on pense généralement que les modifications épigénétiques sont fixées au cours du développement et maintenues tout au long de la vie d'un organisme, il existe un certain degré de plasticité dans l'épigénome, ce qui engendre une adaptation de l'organisme aux changements environnementaux rapides.

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Figure 3. Les modifications épigénétiques en réponse à des facteurs environnementaux entraînent des effets transgénérationnels sur les phénotypes de la progéniture

L'alimentation et l'exercice influencent la disponibilité cellulaire des nutriments ayant un impact sur la méthylation, l'acétylation et la phosphorylation de la chromatine. L'exposition environnementale paternelle ou maternelle peut donc influencer le métabolisme et manifester des traits liés à l'obésité ou au diabète de type 2 chez la progéniture par le biais d'un héritage épigénétique transgénérationnel.

Les altérations de l'état nutritionnel, de l'approvisionnement alimentaire, de l'activité/exercice physique, du stress thermique, des toxines ou d'autres agressions environnementales peuvent déclencher des modifications épigénétiques et entraîner des modifications génomiques des cellules somatiques chez un individu qui perturbent directement l'homéostasie métabolique (Barrès et Zierath, 2016 ; Bošković et Rando, 2018).Ces mêmes facteurs peuvent également modifier la physiologie d'un organisme par héritage épigénétique transgénérationnel, par lequel l'exposition environnementale paternelle ou maternelle peut influencer le métabolisme et manifester des traits liés à l'obésité ou au diabète de type 2 chez la progéniture. La dénutrition prénatale affecte la tolérance au glucose et le risque de diabète chez la progéniture, comme le montrent les études épidémiologiques de plusieurs famines au cours du siècle dernier (Li et al., 2010 ; Ravelli et al., 1998). Chez les rongeurs, l'alimentation et l'exercice paternels et maternels influencent les résultats métaboliques et cardiovasculaires de la progéniture sur plusieurs générations (de Castro Barbosa et al., 2015 ; Murashov et al., 2016 ; Stanford et al., 2015). Ainsi, l'état nutritionnel in utero au cours du développement fœtal peut affecter l'épigénome pendant plusieurs générations, mais les transducteurs moléculaires restent à préciser. De plus, la restriction alimentaire pendant l'enfance, à différentes phases de croissance autour de la puberté, entraîne également des changements épigénétiques qui influencent le risque de maladies cardiovasculaires et métaboliques de la progéniture sur plusieurs générations (Kaati et al., 2002). Ainsi, les facteurs épigénétiques transmis par les gamètes pourraient contribuer à l'augmentation globale de l'obésité et du diabète de type 2. Ainsi, un domaine d'intérêt émergent est l'influence de l'environnement sur les mécanismes épigénétiques, et comment cela modifie le risque de maladie métabolique.

Une variété d'agents alimentaires, ainsi que des micronutriments et des métabolites synthétisés de novo, peuvent servir de substrats ou de cofacteurs pour influencer l'épigénome et potentiellement affecter le risque de maladie métabolique chez l'homme, en partie en affectant la plasticité génomique (Tiffon, 2018). Le métabolisme à un carbone englobe les cycles du folate et de la méthionine, qui transfèrent des fragments à un carbone et des groupes méthyle pour la synthèse de nucléotides, les réactions de méthylation et le métabolisme réducteur (Newman et Maddocks, 2017). Métabolites, y compris l'acétyl-coA, l'AMP, le NAD+ et S-adénosylméthionine sont nécessaires pour les modifications des histones (acétylation, phosphorylation) et la méthylation de l'ADN et des histones. La mesure dans laquelle les facteurs nutritionnels, les métabolites et d'autres cofacteurs modifient directement l'épigénome au sein d'une génération reste à être pleinement prouvée chez l'homme.

Bien qu'il soit important de souligner que le diabète de type 2 et l'obésité sont des maladies métaboliques complexes, multifactorielles et progressives avec une étiologie diverse, et pas simplement des « troubles du mode de vie », les régimes alimentaires et les régimes d'exercice peuvent empêcher ou retarder la progression de la maladie. Les changements de concentration de métabolites cellulaires, de nucléotides ou de taux de calcium dans le muscle squelettique en réponse à un exercice aigu altèrent la méthylation de l'ADN ou les modifications des histones et influencent l'expression des gènes par des mécanismes épigénétiques (Barrès et Zierath, 2016). Chez l'homme, l'exercice aigu altère la méthylation de l'ADN des promoteurs de gènes impliqués dans la régulation métabolique du muscle squelettique (Barrès et al., 2012 ; Nitert et al., 2012). Des modifications épigénétiques ont également été observées dans les muscles squelettiques et le tissu adipeux chez les humains souffrant d'obésité et de perte de poids (Barres et al., 2013 ; Multhaup et al., 2015). Ainsi, l'impact des expositions environnementales et des influences épigénétiques sur le risque de maladies métaboliques tout au long de la vie est un aspect important de la biologie à élucider.

Contrôle circadien du métabolisme

Les horloges biologiques internes et le contrôle des rythmes circadiens sont un mécanisme conservé au cours de l'évolution par lequel les facteurs environnementaux peuvent avoir un impact sur la physiologie du corps entier (Young, 2018). Les rythmes circadiens sont pilotés par des horloges intrinsèques autonomes de la cellule qui anticipent les cycles jour/nuit afin d'optimiser la physiologie et le comportement des organismes. Les programmes circadiens sont régulés à la fois au niveau central et périphérique avec l'horloge maîtresse, située dans la région du noyau suprachiasmatique de l'hypothalamus, agissant comme conducteur pour synchroniser et diriger les oscillateurs périphériques (Young, 2018). La synchronisation de ces horloges circadiennes intrinsèques peut être réalisée en réponse à des phénomènes photiques et non photiques. zeitgebers (donneurs de temps). Le plus puissant zeitgeber est la lumière, qui synchronise l'horloge centrale. En plus de recevoir des signaux de l'horloge centrale, les horloges périphériques sont synchronisées par des zeitgebers, y compris l'apport alimentaire, la température, les facteurs de stress énergétiques, et stimulent l'expression d'un large réseau de gènes, dont beaucoup sont impliqués dans l'homéostasie métabolique (Gabriel et Zierath, 2019). Le mécanisme précis par lequel les horloges circadiennes coordonnent les processus homéostatiques du corps entier est un domaine d'intérêt émergent étant donné l'importance des facteurs externes. zeitgebers et la régulation des programmes génétiques contrôlant le métabolisme et le développement.

L'un des mécanismes par lesquels la machinerie circadienne influence le métabolisme est le schéma diurne de la sécrétion hormonale (Gamble et al., 2014). Les organes endocriniens libèrent une variété d'hormones en réponse à divers facteurs environnementaux, notamment les cycles diurnes de lumière/obscurité, le jeûne/l'alimentation et les changements de température. Par exemple, il existe des schémas diurnes ou circadiens de sécrétion de cortisol, d'hormone de croissance, de prolactine, d'hormone thyroïdienne, de stéroïdes gonadiques et de mélatonine liés aux cycles veille/sommeil, tandis que les hormones métaboliques telles que l'insuline, la leptine, la ghréline et le glucagon varient en réponse à indices nutritionnels liés aux cycles de jeûne/alimentation (Gamble et al., 2014). Beaucoup de ces hormones, y compris l'insuline, le facteur de croissance analogue à l'insuline 1, et les glucocorticoïdes peuvent agir comme zeitgebers pour réinitialiser ou affiner l'horloge (Balsalobre et al., 2000 ; Crosby et al., 2019). Ainsi, il existe une relation intime entre les horloges circadiennes et les systèmes endocriniens. Cette relation est cliniquement pertinente puisque la perturbation de l'horloge circadienne est liée à une maladie métabolique.

Chez l'homme, une longue durée de travail posté est associée à un risque accru de diabète de type 2, qui n'est que partiellement expliqué par des facteurs liés au mode de vie et à l'IMC (Vimalananda et al., 2015). Des études épidémiologiques montrent que la perturbation du cycle veille/sommeil par des périodes prolongées de travail de nuit en rotation est associée à l'obésité et à un risque accru de diabète de type 2 (Lin et al., 2009 ; Pan et al., 2011). Le décalage horaire chronique dans les modèles murins perturbe l'homéostasie exergique et la signalisation de la leptine et conduit à une obésité induite par un dysfonctionnement circadien (Kettner et al., 2015). De même, une étude de cohorte basée sur la population indique que le décalage horaire social, défini comme l'écart entre les horloges circadienne et sociale, est associé à un risque accru de syndrome métabolique et de diabète/prédiabète (Koopman et al., 2017). Ainsi, la chronobiologie a des implications pour la pathogenèse de l'obésité et du diabète de type 2.

Un paradigme de base de la régulation circadienne du métabolisme est que les oscillations de l'expression des gènes génèrent des rythmes quotidiens dans le métabolisme cellulaire (Kim et Lazar, 2020). Au niveau moléculaire, les rythmes circadiens sont générés par une boucle de rétroaction autorégulatrice transcriptionnelle autonome et auto-entretenue des cellules composée d'activateurs transcriptionnels et de leurs gènes cibles, qui s'accumulent de manière rythmique et forment un complexe répresseur pour inhiber l'activité transcriptionnelle (Figure 4) . Les capteurs d'énergie, de nutriments et d'oxygène interagissent avec la machinerie de l'horloge circadienne pour contrôler les sorties métaboliques, notamment la fonction mitochondriale, l'utilisation du substrat, la sensibilité à l'insuline et le contrôle glycémique (Lamia et al., 2009 ; Peek et al., 2017 ; Sato et al., 2019). Ces capteurs surveillent la disponibilité de l'oxygène et le stress énergétique via le facteur 1 alpha inductible par l'hypoxie (HIF1α) et la protéine kinase activée par l'AMP (AMPK), respectivement. Les cellules intègrent également des signaux provenant de nutriments et de facteurs de croissance via la cible mammifère de la rapamycine (mTOR). Ces capteurs énergétiques présentent non seulement une rythmicité circadienne, mais régulent également les composants de la machinerie de l'horloge centrale par le biais de modifications épigénétiques, impliquant principalement des modifications d'histones (Kim et Lazar, 2020). Ainsi, il existe une interaction entre l'horloge circadienne et les facteurs épigénétiques qui influencent la plasticité génomique des organes contrôlant l'homéostasie métabolique. Chez les rongeurs, la dérégulation de l'horloge moléculaire intrinsèque dans une variété de tissus conduit à l'obésité, à la résistance à l'insuline et à l'altération de l'homéostasie du glucose (Rudic et al., 2004 ; Turek et al., 2005). Néanmoins, les mécanismes sous-jacents à la rythmicité circadienne perturbée chez les personnes atteintes de diabète de type 2 sont inconnus. Il est possible de coordonner les changements de comportement avec le rythme quotidien du corps pour améliorer l'homéostasie métabolique. Le calendrier des séances d'entraînement physique ou des repas et la répartition des calories tout au long de la journée peuvent améliorer les résultats pour les personnes souffrant d'obésité ou de diabète de type 2 (Lundell et al., 2020 ; Savikj et al., 2019).

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Figure 4. Contrôle circadien et influence des voies de détection d'énergie

La fonction mitochondriale, l'utilisation du substrat, la sensibilité à l'insuline et le contrôle glycémique présentent des rythmes diurnes influencés par divers facteurs, notamment des facteurs de stress énergétiques tels que l'alimentation, l'exercice et les maladies métaboliques, ainsi que des horloges intrinsèques. L'horloge circadienne moléculaire est composée d'activateurs transcriptionnels, de cycles de sortie locomotrice circadiens kaput (CLOCK), et de la protéine 1 de type ARNTL du cerveau et des muscles (BMAL1), et de la période de leurs gènes cibles (PAR), cryptochrome (CRI), NR1D1 (qui encode REV-ERBα) et DBP, qui s'accumulent de manière rythmique et forment un complexe répresseur qui interagit avec CLOCK et BMAL1 pour inhiber l'activité transcriptionnelle. Les facteurs de stress énergétiques influencent le programme circadien et le métabolisme. La phosphorylation médiée par l'AMPK de CRY et PER favorise leur déstabilisation et leur dégradation, tandis que l'activation de mTOR induit l'expression de CRY1. PER2 inhibe l'activité du complexe mTOR via le complexe de sclérose tubéreuse 1. HIF1α régule la transcription de PER2 et interagit avec BMAL1 au niveau de la chromatine. CRY1 réduit la demi-vie de HIF1α en interagissant avec son domaine basique-hélice-boucle-hélice.

Impact des stresseurs énergétiques sur le contrôle du métabolisme

L'obésité, le diabète, l'exercice et la restriction alimentaire sont des facteurs de stress énergétiques qui représentent des défis majeurs pour l'homéostasie de l'organisme, déclenchant des réponses de grande envergure dans de nombreuses cellules et tissus contrôlant le métabolisme du glucose et de l'énergie. Une composante essentielle de la survie d'un organisme est la capacité de détecter la disponibilité de l'énergie et de s'adapter en conséquence. La flexibilité métabolique, la capacité de passer de l'oxydation des graisses à l'oxydation du glucose avec le jeûne et l'alimentation, est réduite chez les personnes atteintes de maladies métaboliques et contribue au phénotype global de résistance à l'insuline (Kelley et al., 1992). Le muscle squelettique présente une flexibilité métabolique dans la préférence pour le carburant, probablement en raison de son rôle crucial dans la chasse et la survie à la prédation, des situations nécessitant des mouvements même si la disponibilité des nutriments n'est pas optimale (Freese et al., 2017). Un corpus de littérature soutient l'idée que la flexibilité métabolique peut être directement influencée par l'activité physique, indépendamment des changements dans l'équilibre énergétique (Rynders et al., 2018). L'exercice physique améliore la sensibilité à l'insuline des muscles squelettiques et améliore le métabolisme du glucose dans l'ensemble du corps chez les personnes atteintes de diabète de type 2 (Savikj et Zierath, 2020). Cependant, des découvertes récentes, basées sur un traceur isotopique stable et une spectrométrie de masse en tandem par chromatographie liquide, démontrent que la préférence pour le substrat mitochondrial du muscle squelettique n'est pas altérée chez les rongeurs et les humains résistants à l'insuline, remettant en question le rôle central de la flexibilité métabolique dans la pathogenèse des maladies métaboliques. (Song et al., 2020). Néanmoins, il est de plus en plus reconnu que la résistance à l'insuline, l'obésité et le diabète de type 2 peuvent être évités ou au moins retardés par des stratégies d'intervention sur le mode de vie, y compris l'alimentation et l'exercice, qui déclenchent diverses réponses homéostatiques dans plusieurs organes (Savikj et Zierath, 2020).

Le concept d'« alimentation limitée dans le temps » a gagné du terrain en tant que moyen diététique pour restaurer l'homéostasie métabolique, améliorer la sensibilité à l'insuline et réduire l'obésité. L'alimentation limitée dans le temps consiste à restreindre l'apport alimentaire quotidien à quelques heures, sans restriction calorique (Chaix et al., 2014). Chez les rongeurs, l'alimentation limitée dans le temps synchronise le cycle alimentation/jeûne avec l'horloge centrale, favorisant ainsi des cycles circadiens et métaboliques robustes, ce qui atténue l'obésité et le dysfonctionnement métabolique (Hatori et al., 2012). Ainsi, le moment de la prise alimentaire avec l'horloge circadienne moléculaire peut affiner le métabolisme. Chez l'homme, les paradigmes d'alimentation à durée limitée améliorent la santé cardiométabolique des personnes obèses ou atteintes de maladies métaboliques (Cienfuegos et al., 2020; Wilkinson et al., 2020). Les programmes d'alimentation à court terme limités dans le temps chez les hommes obèses modulent le rythme diurne du métabolisme des lipides et des acides aminés, sans affecter l'expression des gènes de l'horloge centrale dans le muscle squelettique (Lundell et al., 2020). De plus, le moment et le type d'apport nutritionnel tout au long de la journée influencent le métabolisme des glucides et la synthèse des protéines (Areta et al., 2013). Que cela dépende de la libération d'hormones, de métabolites ou de la thermogenèse mérite une enquête plus approfondie. De plus, le poids et les avantages cardiométaboliques obtenus avec des horaires d'alimentation limités dans le temps peuvent être liés à des réductions de l'apport calorique, plutôt qu'à l'horaire des repas. De manière concordante, un essai clinique prospectif randomisé portant sur 116 hommes et femmes souffrant d'embonpoint ou d'obésité a révélé que les réductions modestes de la perte de poids et de l'apport énergétique résultant d'une alimentation limitée dans le temps ne différaient pas du groupe témoin (Lowe et al., 2020), faisant allusion à la possibilité que les avantages des programmes d'alimentation limités dans le temps soient principalement dus à des réductions de l'apport calorique.

L'alimentation et l'exercice ont un effet synergique sur la sensibilité à l'insuline, qui peut être influencé par la modification du moment du repas ou d'une séance d'exercice tout au long de la journée. Chez les rongeurs, il existe un effet dépendant de l'heure de la journée de l'exercice aigu sur les oscillations diurnes des métabolites et des transcrits du muscle squelettique, avec une plus grande dépendance au métabolisme glycolytique lorsque l'exercice est effectué au début de la phase active de la journée (Sato et al., 2019). De plus, dans une étude clinique préliminaire comparant l'impact sur l'heure de la journée d'exercices de haute intensité chez les hommes atteints de diabète de type 2, un meilleur contrôle de la glycémie a été obtenu avec l'exercice de l'après-midi par rapport à l'exercice du matin (Savikj et al., 2019).

Le facteur de transcription sensible à l'oxygène HIF1α relie les effets spécifiques à l'heure de la journée de l'exercice sur l'expression des gènes et le métabolisme des glucides dans des modèles de souris (Peek et al., 2017 ; Sato et al., 2019). Cette découverte a une pertinence clinique, car un exercice intense augmente de manière aiguë l'abondance des protéines du muscle squelettique et l'activité de liaison à l'ADN de HIF1α chez l'homme (Ameln et al., 2005). De plus, les facteurs de stress énergétiques, tels que l'exercice et l'hypoxie, augmentent l'absorption du glucose dans les muscles squelettiques chez les humains et les rongeurs en bonne santé et résistants à l'insuline (Ranheim et al., 1997; Ryder et al., 2000). Ainsi, les capteurs d'énergie, de nutriments et/ou d'oxygène perturbateurs peuvent avoir une réponse variée sur le métabolisme cellulaire en fonction de l'heure de la journée. Collectivement, ces études fournissent des preuves que le moment des périodes d'exercice tout au long de la journée est cliniquement pertinent pour le contrôle diurne de la glycémie ou du métabolisme systémique. L'ajustement de la synchronisation des signaux externes (c'est-à-dire la synchronisation des repas/exercices) peut soutenir ou amplifier les signaux de l'horloge circadienne pour prévenir ou atténuer les maladies métaboliques.

Tolérance thermique

L'excès d'énergie peut être dissipé sous forme de chaleur, un processus qui se produit dans le tissu adipeux brun et qui est stimulé par la prise alimentaire et l'exposition au froid (Chouchani et al., 2019). Les boucles de rétroaction impliquant des capteurs de température, la thermogenèse, la transpiration et le contrôle de la circulation sanguine sont étroitement régulées pour maintenir la température corporelle chez l'homme à ∼37°C. Les altérations de la température ambiante déclenchent des changements aigus et chroniques de la physiologie de l'ensemble du corps, faisant du climat un facteur de stress environnemental majeur qui affecte tous les individus de la planète. L'exposition aiguë au froid déclenche des frissons dans les muscles squelettiques, où l'ATP est utilisé pour générer le mouvement et la production de chaleur associée. L'adaptation chronique au froid implique différents mécanismes, le principal étant l'activation de la thermogenèse du tissu adipeux brun (Chouchani et al., 2019). Le découplage de la protéine 1 dissipe le gradient de protons dans les mitochondries pour générer de la chaleur au lieu de l'ATP. Par conséquent, la phosphorylation oxydative augmente pour maintenir le potentiel de la membrane mitochondriale. Par conséquent, l'exposition à des températures froides augmente le taux métabolique pendant les cycles de sommeil, ainsi que la thermogenèse induite par l'alimentation, augmentant ainsi la dépense énergétique totale (Chouchani et al., 2019). Une élévation de la température ambiante au-dessus de la thermoneutralité augmente également le métabolisme en favorisant la dissipation de la chaleur (Chouchani et al., 2019).

Les processus impliqués dans l'acclimatation à la chaleur ont été largement étudiés chez l'homme et impliquent une augmentation de l'eau corporelle totale, une augmentation du volume de sueur et une diminution de la concentration de sueur, ainsi que des adaptations de la fréquence cardiaque et du flux sanguin cutané (Périard et al., 2015). Les mécanismes impliqués dans l'acclimatation à la chaleur et les événements cardiovasculaires associés sont liés à l'augmentation de la production de chaleur centrale et à la déshydratation et aux conséquences délétères qui en découlent sur la pression artérielle et la fonction cardiovasculaire (Meade et al., 2020).

L'exposition aiguë à des températures ambiantes extrêmes, souvent appelée « stress dû au froid » ou « stress thermique », est associée à un risque accru de mortalité cardio-pulmonaire (Achebak et al., 2019). Dans ce contexte, l'âge, le poids, l'obésité et le diabète de type 2 sont des facteurs de risque majeurs (Hajat et al., 2017 ; Huang et al., 2012). Les mécanismes du risque accru d'événements cardiovasculaires secondaires aux températures extrêmes chez les personnes atteintes de maladies métaboliques sont mal compris. La tolérance à la chaleur réduite dans l'obésité pourrait être due à des altérations de la circulation sanguine et de la production de sueur (Vroman et al., 1983). La capacité réduite de transpiration est peut-être liée à une diminution du rapport surface corporelle/masse corporelle chez une personne obèse par rapport à une personne plus mince. Les personnes atteintes de diabète de type 2 présentent également une diminution du flux sanguin cutané en réponse à un échauffement local et corporel, probablement en raison d'une altération de la fonction endothéliale (Meade et al., 2020). Cependant, l'exposition chronique à une stimulation électrique légère avec choc thermique améliore l'adiposité viscérale, l'homéostasie du glucose et la sensibilité à l'insuline chez les personnes atteintes de diabète de type 2 (Kondo et al., 2014).Ce paradoxe suggère que l'augmentation de la tolérance à la chaleur par des expositions aiguës répétées à la chaleur pourrait atténuer les événements cardiovasculaires induits par la chaleur chez les personnes atteintes de maladies métaboliques.

Le stress thermique dû à la fois à l'exercice et à des facteurs environnementaux peut augmenter la contrainte thermique chez les individus non acclimatés (Figure 5). L'exercice aigu augmente la température corporelle centrale et l'exercice de haute intensité peut entraîner une maladie de la chaleur composée de symptômes allant de crampes mineures et de syncope à un coup de chaleur majeur, même chez les athlètes hautement entraînés (Charlot et al., 2017). La capacité à dissiper une élévation de la température corporelle induite par l'exercice est réduite chez les personnes atteintes de diabète de type 2, mais cela peut être surmonté par un entraînement physique régulier, qui est associé à une meilleure tolérance à la chaleur (Kenny et al., 2016). Un entraînement physique régulier réduit également la mortalité cardiovasculaire et améliore le contrôle de la glycémie chez les personnes atteintes de diabète de type 2 (Savikj et Zierath, 2020). Au niveau moléculaire, l'entraînement physique augmente l'abondance des protéines de choc thermique, un processus qui pourrait contribuer aux effets bénéfiques de l'exercice pour améliorer la sensibilité à l'insuline (Archer et al., 2018). Les personnes obèses ou atteintes de diabète de type 2 présentent une diminution des niveaux de protéines de choc thermique dans le muscle squelettique (Chung et al., 2008). Cette diminution est réversible, et l'induction de protéines de choc thermique par une légère stimulation électrique avec choc thermique améliore l'adiposité viscérale ainsi que les taux plasmatiques de glucose et d'insuline (Kondo et al., 2014). L'exposition régulière à des facteurs de stress thermique, tels que l'exercice ou la température ambiante, peut améliorer la tolérance à la chaleur grâce au chevauchement des réponses mécanistiques adaptatives (volume et composition de la sueur, eau corporelle, fréquence cardiaque), améliorant ainsi le métabolisme et diminuant le risque d'événements cardio-pulmonaires chez les personnes exposées à températures ambiantes extrêmes.

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Figure 5. Effets bénéfiques de l'entraînement physique sur le risque métabolique

Une diminution de la tolérance thermique, une augmentation de l'inflammation chronique, des rythmes circadiens dérégulés et un mauvais contrôle de la glycémie s'aggravent avec l'âge et le développement de la maladie, augmentant la susceptibilité aux infections potentiellement mortelles et aux températures extrêmes et éventuellement le risque d'événements cardiovasculaires (MCV). L'exercice déclenche des changements aigus et transitoires de l'inflammation et de la température corporelle. Ces événements aigus sont nécessaires pour les effets bénéfiques de l'entraînement physique. L'entraînement physique ralentit la progression de l'inflammation chronique, limite la diminution de la tolérance à la chaleur et aide à synchroniser les horloges circadiennes, améliorant ainsi le métabolisme.

À l'heure actuelle, la plupart de la population humaine vit dans des conditions de neutralité thermique, ce qui est rendu possible grâce à des vêtements et des systèmes de chauffage appropriés dans les maisons et les lieux de travail. La réduction des dépenses énergétiques, due au confort de notre société moderne et à la diminution de notre exposition prolongée aux environnements froids, peut contribuer à l'augmentation mondiale de l'obésité, bien que cela soit difficile à établir avec certitude. Cependant, il existe un lien clair entre la régulation thermique, les maladies métaboliques et les complications associées. La plupart des événements cardio-pulmonaires liés à la température se produisent lors de journées modérément chaudes et modérément froides (Gasparrini et al., 2015), ce qui suggère que des augmentations régulières de la température mondiale moyenne pourraient avoir un impact sur le nombre de ces événements dans le monde. La combinaison d'une épidémie d'obésité et de diabète de type 2, juxtaposée au vieillissement de la population et au changement climatique, peut potentiellement conduire à une augmentation spectaculaire de la morbimortalité cardio-vasculaire. Comprendre les bases moléculaires de l'intolérance à la chaleur chez les personnes obèses ou diabétiques de type 2 pourrait ouvrir de nouvelles perspectives préventives et thérapeutiques.

Réponses inflammatoires

Le stress que la température, l'obésité, le diabète, l'exercice et la nourriture exercent sur l'homéostasie de l'organisme déclenche l'activation du système immunitaire et différents états d'inflammation métabolique. Le système immunitaire est composé de cellules spécialisées présentes dans chaque organe qui protègent contre une grande variété d'agressions, notamment les infections, les blessures mécaniques et diverses maladies. La réponse immunitaire vient par vagues, commençant par une activation pro-inflammatoire et se terminant par une phase anti-inflammatoire résolutive (Feehan et Gilroy, 2019). Lorsque le système immunitaire ne parvient pas à récupérer après une agression, un état inflammatoire chronique se produit, entraînant des conséquences délétères à long terme. Cela se produit généralement dans l'obésité, où les cellules immunitaires infiltrent les tissus et conduisent à une inflammation chronique de bas grade, associée à un risque accru de complications cardiovasculaires. L'association de l'inflammation avec le diabète de type 2 et l'obésité a été largement étudiée, comme en témoigne le développement rapide du domaine de "immunométabolisme», qui comprend l'analyse des interactions complexes entre les voies métaboliques et inflammatoires dans les tissus immunitaires et métaboliques (Lee et al., 2018).

L'obésité et le diabète de type 2 sont associés à une accumulation de cellules immunitaires dans des tissus clés impliqués dans l'homéostasie métabolique. Un lien entre les maladies métaboliques et l'immunologie a émergé avec la détection de l'infiltration de macrophages dans le tissu adipeux, suivie de la découverte que les lymphocytes, les neutrophiles et d'autres sous-types spécifiques de cellules immunitaires s'accumulent non seulement dans le tissu adipeux mais aussi dans le muscle squelettique et le foie (Hotamisligil, 2017). Même la neuroinflammation fait partie du syndrome inflammatoire systémique dans les maladies métaboliques (Cai, 2013). L'accumulation de triglycérides dans les adipocytes augmente la taille (hypertrophie) et le nombre (hyperplasie) des adipocytes, entraînant une expansion rapide du tissu adipeux, ce qui déclenche l'hypoxie et la production de médiateurs solubles probablement responsables de l'attraction des cellules immunitaires. Les premières cellules immunitaires atteignant le tissu adipeux sont probablement attirées pour soutenir le remodelage tissulaire de manière bénéfique, mais l'augmentation chronique du volume du tissu adipeux et l'établissement d'un nouvel état d'équilibre obèse entraînent une augmentation de la lipolyse et des acides gras libres circulants, qui activent le système immunitaire. cellules vers un phénotype pro-inflammatoire et favorisent l'établissement d'une inflammation chronique (Lee et al., 2018). Les cellules immunitaires répondent également aux changements métaboliques et sont sensibles aux effets délétères d'une accumulation excessive de lipides ou de glucose (c.lipotoxicité" ou "glucotoxicité"), ainsi que d'autres signaux de danger liés au métabolisme qui sont libérés par les tissus lors d'un stress métabolique (Wang et al., 2020b). La composition et le phénotype des cellules immunitaires circulantes sont altérés dans le sang des personnes obèses, avec une augmentation des monocytes CD16+ et une activation des cellules immunitaires en réponse à des concentrations élevées de glucose ou d'acides gras (Pillon et al., 2016). Ces résultats suggèrent que le système immunitaire est profondément affecté par l'homéostasie du glucose et des lipides du corps entier.

Les mécanismes par lesquels les tissus non adipeux établissent un état d'inflammation ne sont pas clairs. Cependant, la lipotoxicité, y compris l'accumulation excessive de médiateurs lipidiques toxiques tels que les céramides, le diacylglycérol ou l'acylcarnitine, et les niveaux accrus d'acides gras libres circulants jouent probablement un rôle. De plus, les cellules immunitaires activées préparées pour répondre aux signaux de danger liés au métabolisme peuvent altérer le métabolisme du corps entier. Il existe de nombreuses preuves suggérant que l'inflammation est associée au développement de maladies métaboliques et aux complications qui en découlent, mais le ciblage pharmacologique des voies contrôlant l'immunmétabolisme a montré des avantages limités pour le traitement des maladies métaboliques (Pålsson-McDermott et O'Neill, 2020). Peut-être que la clé d'une intervention clinique réussie sera d'identifier les groupes de patients pertinents tôt, avant la manifestation d'un état inflammatoire chronique de bas grade.

L'exercice aigu, en particulier l'exercice intense et/ou excentrique, déclenche une réponse inflammatoire aiguë, qui est nécessaire pour la réparation des muscles squelettiques et les adaptations à l'entraînement physique. L'entraînement physique a des effets anti-inflammatoires bénéfiques (Gleeson et al., 2011). Ainsi, des pics répétés d'inflammation déclenchés par des épisodes aigus d'exercice d'intensité modérée peuvent être bénéfiques pour réduire les concentrations basales à long terme de médiateurs pro-inflammatoires. Chez les personnes gravement obèses, la combinaison d'exercices et d'interventions diététiques peut réduire l'infiltration des macrophages et la polarisation pro-inflammatoire dans le tissu adipeux (Bruun et al., 2006). Les effets anti-inflammatoires de l'exercice pourraient être secondaires à une capacité accrue d'utilisation des acides gras, car l'entraînement physique chez les personnes souffrant d'obésité ou de diabète de type 2 réduit le niveau d'espèces lipidiques délétères telles que le DAG, les acétylcarnitines et les céramides dans le muscle squelettique (Lancaster et Febbraio, 2014). Cependant, l'entraînement physique chez les individus en bonne santé améliore également la sensibilité à l'insuline sans modification de ces espèces lipidiques, ce qui rend le rôle des lipides intramyocellulaires sur la sensibilité à l'insuline ambigu et peut-être plus pertinent dans un contexte d'obésité (Reidy et al., 2020).

Causes insoupçonnées

Les facteurs de risque génétiques, liés au mode de vie et environnementaux actuellement connus n'expliquent que partiellement le développement de l'obésité et du diabète. D'autres facteurs encore inconnus doivent être en jeu. Un exemple récent de nouvelles causes potentielles de diabète est la prévalence élevée d'hyperglycémie/acidocétose extrême chez les patients non diabétiques admis à l'hôpital avec COVID-19 (Rubino et al., 2020). Cela semble à la fois plus fréquent et plus grave que ce qui a été observé avec d'autres infections/maladies graves, de sorte qu'il peut ne pas représenter une « hyperglycémie de stress » ou le dévoilement d'un diabète préexistant et non diagnostiqué. Au lieu de cela, ces observations peuvent suggérer une entité pathologique spécifique. La protéine de pointe SARS-CoV-2 pénètre dans les membranes cellulaires en se liant au récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE) 2. Ce récepteur est présent sur les cellules bêta pancréatiques (Hamming et al., 2004). L'infection peut entraîner une perte aiguë de la capacité de sécrétion d'insuline et/ou la destruction des cellules bêta (Apicella et al., 2020). Le récepteur ACE2 est également présent sur les adipocytes, de sorte que le SRAS-CoV-2 peut également exacerber l'inflammation chronique dans le tissu adipeux (Kassir, 2020).

Les mécanismes par lesquels des facteurs de risque largement acceptés tels que l'obésité entraînent une maladie peuvent avoir de nouveaux aspects. Il est généralement admis que les personnes atteintes de diabète de type 2 qui ne sont pas obèses ont une cause physiopathologique différente sans rapport avec le poids. Cependant, cette croyance a été remise en question récemment. Le concept d'un « seuil de graisse personnel » est né des observations selon lesquelles l'IMC médian dans l'étude prospective britannique sur le diabète n'était que de 28 kg/m2 (Taylor et Holman, 2015) et que l'inversion du diabète de type 2 par la perte de poids pourrait être obtenue avec autant de succès chez les personnes ayant un IMC supérieur et inférieur (Lim et al., 2011). Le mécanisme sous-jacent semble être la lipotoxicité, la propension d'un individu à accumuler de la graisse dans le foie et le pancréas et sa sensibilité aux effets indésirables de l'accumulation de graisse. Quel que soit le poids corporel ou l'IMC donné, les personnes à risque accumuleront plus de graisse hépatique et seront plus susceptibles de développer une résistance hépatique à l'insuline, quelle que soit la teneur en graisse hépatique. L'augmentation subséquente de l'exportation de VLDL-TG par le foie entraîne une accumulation de graisse dans le pancréas et une diminution de la sécrétion d'insuline, toutes deux dépendant également de la sensibilité de l'individu. La rémission du diabète de type 2 par perte de poids s'accompagne d'une réduction de la graisse hépatique et pancréatique, d'une diminution de l'exportation hépatique de VLDL et d'une augmentation de la sécrétion d'insuline (Al-Mrabeh et al., 2020). Inversement, la reprise de poids conduisant à la réapparition du diabète est associée à une augmentation de l'exportation de graisse hépatique et de graisse pancréatique, avec un dysfonctionnement pancréatique récurrent. L'importance de ces observations souligne l'utilité de la perte de poids dans la prise en charge des individus diabétiques même de poids normal. Cependant, le diabète ne résout pas chez tout le monde après une perte de poids substantielle, la perte de poids n'est donc pas une panacée universelle. Des travaux supplémentaires sont nécessaires pour établir si cela est lié à un diabète de longue durée, peut-être avec des dommages irréversibles aux cellules bêta, ou à différents mécanismes pathologiques de la maladie.

Plier la courbe

La perte de poids est clairement la clé pour réduire les taux d'obésité et de diabète de type 2, avec des bénéfices individuels et sociétaux considérables. Il existe un continuum d'action requis dans la prévention de l'obésité et du diabète, ainsi que dans la gestion et les soins s'ils se développent (Chan et al., 2020). De nombreux programmes d'intervention ont démontré une perte de poids à court terme et une inversion du diabète, mais le plus grand défi est peut-être de prévenir la reprise de poids (Forouhi et al., 2018). Il peut y avoir un « point de consigne » de poids auquel des mécanismes compensatoires hormonaux, métaboliques et neurochimiques empêchent une perte de poids supplémentaire et entraînent une reprise de poids (Blüher, 2019). Cependant, une proportion importante d'individus qui perdent une quantité substantielle de poids, que ce soit par un régime ou une chirurgie bariatrique, ne reprennent pas de poids au fil des années et conservent les bénéfices métaboliques de la perte de poids initiale. Ainsi, les programmes de perte de poids doivent comporter deux parties : une phase initiale de perte de poids, suivie d'un programme de maintien du poids. De toute évidence, la réduction de l'apport énergétique par certains moyens est essentielle pour la perte de poids. La manière exacte dont cela est réalisé est probablement moins importante que la capacité d'un individu à adhérer au programme à long terme (Johnston et al., 2014). Les avantages d'un régime par rapport à un autre ont été débattus (Forouhi et al., 2018), mais aucune taille unique ne convient à tous, et de nombreuses approches différentes sont nécessaires.

Comprendre l'influence des aspects sociaux et culturels dans le développement et la gestion de l'obésité et du diabète est également crucial (Blüher, 2019). Les personnes issues de milieux socialement défavorisés sont plus susceptibles d'être à haut risque de développer l'obésité et le diabète de type 2, d'avoir un contrôle glycémique plus faible, de développer plus de complications et d'avoir une plus grande réduction de l'espérance de vie (Chan et al., 2020). Il est essentiel d'identifier et de surmonter les obstacles à la participation aux programmes de dépistage et de prévention et aux soins du diabète et de l'obésité. La plupart des programmes n'atteignent pas les personnes issues de minorités ethniques ou de classes socio-économiques défavorisées, qui en ont le plus besoin (Timpel et al., 2019). Impliquer les personnes en surpoids et obèses d'horizons très divers dans l'identification des obstacles à l'adhésion, puis dans la conception de programmes de perte de poids et de prévention/inversion du diabète est essentiel pour améliorer l'engagement.

Médecine personnalisée

Bien que nous parlions du diabète de type 2 comme d'une maladie, ce diagnostic « global » recouvre une hétérogénéité importante (Ahlqvist et al., 2018). L'hétérogénéité n'est que rarement évidente et explicable : mince plutôt qu'obèse, ou jeune âge au moment de la présentation avec des antécédents familiaux frappants dans le diabète monogénique. À de nombreuses occasions, les individus ayant des phénotypes apparemment similaires ont des évolutions cliniques très différentes et réagissent très différemment aux agents hypoglycémiants. Disséquer des formes particulières de « diabète de type 2 », que ce soit par des analyses génétiques et des scores de risque ou en améliorant notre compréhension des bases physiopathologiques sous-jacentes à la dysglycémie, est actuellement possible au niveau de la population mais reste extrêmement difficile au niveau individuel. En conséquence, la sélection d'agents hypoglycémiants pour les individus est une approche de « meilleure estimation », très éloignée de la médecine personnalisée.

La médecine personnalisée se définit simplement comme le bon traitement pour la bonne personne au bon moment. Le récent rapport de consensus de l'American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes décrit l'ambition de personnaliser tous les aspects du diabète d'un individu, y compris le diagnostic de précision, le mode de vie et la gestion pharmacologique, et le pronostic (Chung et al., 2020). Actuellement, pour un très petit nombre d'individus (par exemple, ceux présentant un déficit congénital en leptine [Montague et al., 1997] et GCK-MODY [MODY 2] [Froguel et al., 1992; Hattersley et al., 1992]) , un diagnostic de précision est possible. Cependant, il existe des défis majeurs dans le diagnostic de précision pour les personnes atteintes des formes courantes polygéniques d'obésité et de diabète de type 2. De même, il n'y a qu'un petit nombre d'exemples de thérapies de précision (par exemple, la leptine pour la gestion de l'obésité sévère dans le déficit congénital en leptine [Farooqi et al., 2002] et les sulfamides hypoglycémiants plutôt que l'insuline pour les personnes atteintes de diabète néonatal en raison de mutations dans le gènes codant pour le canal potassique [KCNJ11 et ABCC8] [Pearson et al., 2006]). Pour de nombreuses personnes souffrant d'obésité et de diabète de type 2, nous disposons d'outils de « précision » extrêmement émoussés. Par exemple, l'analyse des données des participants aux essais RECORD et ADOPT a démontré que les individus présentant une résistance à l'insuline ont une baisse soutenue plus importante de l'HbA1c sur les thiazolidènediones par rapport aux sulfonylurées (Dennis et al., 2018). De plus, les inhibiteurs du SGLT2 présentent des avantages chez les personnes présentant un risque cardiovasculaire élevé et/ou une maladie rénale (Lo et al., 2020). Les travaux commencent à examiner les possibilités de personnalisation des mesures de style de vie.

Grands défis

La prévention de l'obésité est probablement le facteur le plus important pour réduire la prévalence de l'obésité et des maladies métaboliques associées. Cela nécessitera une action au niveau individuel et sociétal (Chan et al., 2020). Une action sociétale est nécessaire dans de nombreux domaines, notamment des modifications des plans de transport routier, ferroviaire et cycliste pour encourager une activité physique accrue, ainsi que des négociations avec l'industrie alimentaire (Chan et al., 2020). Les gouvernements ont également besoin de plans de communication efficaces qui atteignent toutes les couches de la société (Timpel et al., 2019). De plus, différentes stratégies sont nécessaires pour différents stades de la vie. Les modes de vie de presque tout le monde doivent changer radicalement, et cela doit être facilité par une action appropriée des gouvernements et de nombreuses branches de l'industrie. Les défis pour surmonter le statu quo et les intérêts acquis sont considérables.

Il existe de nombreuses preuves que de nombreuses personnes obèses à haut risque de maladie métabolique peuvent perdre des quantités substantielles de poids, inversant le pré-diabète et le diabète. Une proportion importante maintient ensuite la perte de poids et l'amélioration de l'état métabolique pendant des années. Les programmes de perte de poids devraient être plus efficaces par année de vie ajustée en fonction de la qualité et plus économiques tout au long de la vie par rapport aux soins standard chez les personnes atteintes de diabète de type 2 (Xin et al., 2020).Le défi est alors d'étendre et d'adapter ces programmes réussis afin que tous les individus puissent y accéder et être soutenus à travers eux. Nous devons travailler avec des personnes qui trouvent que les programmes actuels ne leur conviennent pas, identifier les obstacles à la participation et travailler ensemble pour développer des solutions pratiques. La plupart des programmes de perte de poids actuels se concentrent sur l'amélioration de l'alimentation de base, avec ou sans conseils sur l'exercice (Forouhi et al., 2018). D'autres avantages supplémentaires pourraient bien être obtenus en incorporant des mesures « personnalisées » supplémentaires, peut-être basées sur les gènes, la profession et l'état inflammatoire, telles que des conseils sur des micronutriments spécifiques, le moment de la prise alimentaire et de l'exercice, et l'exposition à la lumière. Cependant, le défi sera de s'assurer que le message ne devienne pas si complexe que l'adhésion chute.

Il existe un défi particulier pour les jeunes (Chan et al., 2020). L'OMS a estimé en 2016 que dans le monde, 340 millions d'enfants et d'adolescents âgés de 5 à 19 ans étaient en surpoids ou obèses et, en 2019, que 38 millions d'enfants âgés de moins de 5 ans étaient en surpoids/obèses (https://www.who. int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight). Associé à cela, le diabète de type 2 est de plus en plus diagnostiqué chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes (IDF Diabetes Atlas 9e édition 2019, www.diabetesatlas.org). Une méta-analyse récente a démontré l'impact plus important du diabète de type 2 survenant à un plus jeune âge : chaque augmentation d'un an de l'âge au moment du diagnostic du diabète était associée à une diminution de 4 %, 3 % et 5 % du risque de mortalité toutes causes confondues, maladies macrovasculaires et microvasculaires respectivement (Nanayakkara et al., 2020). Ces changements soulignent la nécessité de prévenir l'obésité et/ou de la gérer de manière appropriée chez les jeunes.

Parallèlement à l'augmentation de l'obésité chez les jeunes, il y a l'augmentation du nombre de femmes souffrant d'hyperglycémie pendant la grossesse. L'IDF a estimé qu'en 2017, 16 % des femmes ayant accouché présentaient une forme d'hyperglycémie pendant la grossesse et que 86 % d'entre elles souffraient de diabète gestationnel (IDF Diabetes Atlas 9e édition 2019, www.diabetesatlas.org). En plus des effets indésirables immédiats pour la mère et le fœtus de l'hyperglycémie pendant la grossesse, nombre de ces femmes développeront un diabète de type 2 au cours des 5 à 10 années suivantes. Il existe également des conséquences à plus long terme pour la progéniture d'un risque accru d'obésité, de diabète de type 2, d'hypertension et de maladies cardiovasculaires (Catalano et Shankar, 2017). Certaines de ces conséquences néfastes sont maintenant signalées sur plusieurs générations de descendants, impliquant une influence épigénétique (Catalano et Shankar, 2017). Ainsi, en plus de la gestion immédiate de la grossesse index, il est extrêmement important que d'autres études de l'index chez les femmes, leurs enfants et potentiellement les générations suivantes soient menées de toute urgence.

Les faibles niveaux de forme physique sont un facteur de risque d'hospitalisations et de mortalité toutes causes confondues, et prédisent la morbidité après des interventions chirurgicales (West et al., 2016). Pendant la pandémie de COVID-19, les recommandations de santé publique concernant le confinement et la fermeture des zones de loisirs ont diminué l'activité quotidienne de la population générale (Sánchez-Sánchez et al., 2020), aggravant des niveaux déjà élevés d'inactivité dans la plupart des pays (https://www. .who.int/news-room/fact-sheets/detail/physical-activity). Chez les jeunes adultes qui n'ont développé que des symptômes légers, COVID-19 a diminué la capacité aérobie maximale prévue (Crameri et al., 2020), tandis que les personnes plus gravement infectées par le SRAS-CoV-2 ont présenté une anorexie et une perte de muscle squelettique, aggravées par de longs séjours à l'hôpital. , soulevant la question de savoir si COVID-19 pourrait être une cause majeure de cachexie et de sarcopénie (Morley et al., 2020). Étant donné que l'obésité et le diabète de type 2 sont des facteurs de risque de complications du COVID-19, les conditions inflammatoires sous-jacentes associées à une altération de la fonction musculaire squelettique peuvent contribuer à de pires résultats après l'infection (Guisado-Vasco et al., 2020). On ne sait pas si l'exercice peut protéger contre les infections virales ou influencer la gravité de la maladie, mais les avantages de l'activité physique pour prévenir la fonte des muscles squelettiques sont des facteurs importants pour la prévention et la réadaptation des personnes appartenant à des groupes à risque. Comprendre les mécanismes moléculaires sous-jacents aux effets bénéfiques de l'exercice physique en tant que modulateur inflammatoire pourrait ainsi potentiellement prévenir ou atténuer les complications dues à des infections inattendues (da Silveira et al., 2021 ; Krause et al., 2020).

Sur l'horizon

Comment est-ce qu'on avance? Des progrès ne viendront que si nous nous attaquons aux problèmes à la fois au niveau de la population et au niveau individuel. Mettre en pratique ce que nous savons déjà profitera à de nombreuses personnes (Chan et al., 2020). L'intégration des preuves les plus récentes décrites ci-dessus, par exemple concernant le moment où l'on mange et fait de l'exercice, et l'exposition à la lumière, d'une manière qui ne submerge pas les gens, apportera des avantages supplémentaires. Une meilleure personnalisation de tous les aspects de la prévention, de la gestion et des soins devrait favoriser l'adhésion. Une analyse approfondie à grande échelle des facteurs génétiques et environnementaux peut aider à clarifier pourquoi les gens réagissent différemment à l'ensemble de la gamme de soins, permettre une stratification en sous-groupes raffinés avec des facteurs de risque et des prédispositions génétiques spécifiques, et potentiellement optimiser ainsi l'efficacité des deux modes de vie. et interventions pharmacologiques. Des initiatives en cours telles que l'Initiative pour les médicaments innovants (www.imi.europa.eu) ont démontré qu'il est possible de combiner de grandes bases de données de plusieurs organisations publiques et privées, générant ainsi de l'énergie pour s'attaquer aux questions pertinentes liées à la génétique et aux biomarqueurs. De telles initiatives, rassemblant diverses parties prenantes avec des personnes souffrant d'obésité ou de diabète, sont essentielles dans nos efforts pour fournir un accès personnalisé, opportun, abordable et équitable à des interventions de santé de haute qualité, dans le but d'améliorer les résultats de santé pour tous.

Remerciements

N.J.P. a été soutenu par une bourse individuelle des actions Marie Skłodowska-Curie (Commission européenne, 704978). J.R.Z. a été soutenu par le Conseil suédois de la recherche (Vetenskapsrådet) (2015-00165), une subvention du défi de la Fondation Novo Nordisk (NNF14OC0011493) et le Centre de la Fondation Novo Nordisk pour la recherche métabolique de base à l'Université de Copenhague (NNF18CC0034900). R.J.F.L. a été soutenu par les National Institutes of Health (R01DK110113; R01DK107786; R01HL142302; R01 DK124097) et le Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research de l'Université de Copenhague (Alliance 190503).

Contributions d'auteur

N.J.P., R.L., S.M. et J.R.Z. écrit le manuscrit. Tous les auteurs ont lu et approuvé la version finale du manuscrit.

Déclaration d'intérêts

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent. est membre du comité consultatif de la cellule.

Les références


Informations sur les numéros spéciaux

On sait depuis longtemps que le métabolisme des lipides est altéré dans l'obésité et le diabète de type 2, cependant, l'effet d'acides gras spécifiques est encore vivement débattu. Il est clair que tous les acides gras d'une classe particulière ne sont pas égaux en ce qui concerne la fonction métabolique et ce numéro spécial « Acides gras dans l'obésité et le diabète de type 2 » accueille des critiques ou des articles originaux qui font progresser nos connaissances dans ce domaine. Des articles traitant du fait que les acides gras ne sont pas consommés isolément, mais dans le contexte d'aliments complexes seraient particulièrement appréciés.

Dr Barbara Fielding
Éditeur invité

Informations sur la soumission du manuscrit

Les manuscrits doivent être soumis en ligne sur www.mdpi.com en s'inscrivant et en se connectant à ce site Web. Une fois inscrit, cliquez ici pour accéder au formulaire de soumission. Les manuscrits peuvent être soumis jusqu'à la date limite. Tous les articles seront évalués par des pairs. Les articles acceptés seront publiés en continu dans la revue (dès leur acceptation) et seront répertoriés ensemble sur le site Web du numéro spécial. Des articles de recherche, des articles de synthèse ainsi que de courtes communications sont invités. Pour les articles prévus, un titre et un court résumé (environ 100 mots) peuvent être envoyés au bureau éditorial pour annonce sur ce site.

Les manuscrits soumis ne doivent pas avoir été publiés auparavant, ni être à l'étude pour publication ailleurs (à l'exception des actes de conférence). Tous les manuscrits sont soumis à un examen approfondi par le biais d'un processus d'examen par les pairs en simple aveugle. Un guide pour les auteurs et d'autres informations pertinentes pour la soumission de manuscrits sont disponibles sur la page Instructions pour les auteurs. Nutriments est une revue mensuelle internationale à comité de lecture en libre accès publiée par MDPI.

Veuillez visiter la page Instructions pour les auteurs avant de soumettre un manuscrit. Les frais de traitement des articles (APC) pour la publication dans cette revue en libre accès sont de 2400 CHF (francs suisses). Les articles soumis doivent être bien formatés et utiliser un bon anglais. Les auteurs peuvent utiliser le service d'édition en anglais de MDPI avant la publication ou pendant les révisions d'auteur.


Comportement

Les comportements sains comprennent une activité physique régulière et une alimentation saine. Équilibrer le nombre de calories consommées dans les aliments et les boissons avec le nombre de calories que le corps utilise pour l'activité joue un rôle dans la prévention de la prise de poids excessive. 1,2 L'icône externe des Directives sur l'activité physique pour les Américains recommande aux adultes de faire au moins 150 minutes par semaine d'activité d'intensité modérée comme la marche rapide. De plus, les adultes doivent faire des activités qui renforcent les muscles au moins 2 jours par semaine.

Un régime alimentaire sain suit l'icône externe Dietary Guidelines for Americans qui met l'accent sur la consommation de grains entiers, de fruits, de légumes, de protéines maigres, de produits laitiers faibles en gras et sans gras et d'eau potable.

Une alimentation saine et une activité physique régulière sont également importantes pour les bienfaits à long terme pour la santé et la prévention des maladies chroniques telles que le diabète de type 2 et les maladies cardiaques.


Résultats

Participants

Onze hommes (moyenne ± écart-type, âge : 38 ± 5 ans indice de masse corporelle : 32 ± 2 kg m −2 masse corporelle : 103 ± 9 kg pourcentage de graisse corporelle : 34 ± 4 %) ont rempli les deux conditions expérimentales dans un plan randomisé et croisé (Fig. 1 supplémentaire). Le protocole et les caractéristiques cliniques de la cohorte ont été récemment rapportés 15 .

Le TRF affecte la périodicité des métabolites et des transcrits

L'analyse en composantes principales (ACP) des transcrits du muscle squelettique (Fig. 1a) et des métabolites (Fig. 1b) et des métabolites sériques (Fig. 1c) n'a pas séparé les échantillons par le temps ou l'intervention. À l'inverse, le regroupement t-Distributed Stochastique Neighbour Embedding (t-SNE) des transcrits musculaires squelettiques après EXF et TRF (Fig. 1d, e) a montré un regroupement clair basé sur l'acrophase. Le regroupement des métabolites du muscle squelettique était moins clair avec les deux protocoles d'alimentation (Fig. 1f, g), tandis que les métabolites sériques ont montré un regroupement clair basé sur l'acrophase après EXF et TRF (Fig. 1h, i).

Analyse en composante principale (ACP) d'échantillons basée sur les gènes du muscle squelettique (une), métabolites du muscle squelettique (b) et les métabolites sériques (c), avec une couleur indiquant le temps d'échantillonnage. Le cercle indique une alimentation prolongée (EXF) et le triangle indique une alimentation limitée dans le temps (TRF). Regroupement t-SNE de transcrits périodiques dans le muscle squelettique après EXF () et TRF (e). Métabolites périodiques dans le muscle squelettique après EXF (F) et TRF (g), et les métabolites sériques après EXF (h) et TRF (je). m = 11 participants.

Chevauchements de métabolites périodiques et de transcrits

La proportion de caractéristiques périodiques variait considérablement pour chaque condition, les deux protocoles d'alimentation induisant des oscillations avec une période de 24 h dans une faible proportion (8 % EXF et 15 % TRF, respectivement) des transcrits musculaires squelettiques mesurés (14 954 transcrits) et 8 % dans l'une ou l'autre condition ayant une période de 12 h (Fig. 2 supplémentaire). Nous avons identifié 1 609 transcrits de muscles squelettiques oscillants uniques à TRF et 615 uniques à EXF, avec 582 partagés entre les deux conditions (Fig. 2a). Sur les 493 métabolites du muscle squelettique mesurés, 7 et 4 % des métabolites oscillaient, avec une période de 24 h, et 3 et 4 % avec une période de 12 h après EXF et TRF, respectivement (Fig. supplémentaire 2). Le TRF a induit 33 métabolites périodiques uniques, tandis que l'EXF a induit 23 métabolites périodiques uniques dans le muscle squelettique, avec 8 partagés entre les deux conditions (Fig. 2b). L'analyse du sérum a révélé un total de 775 métabolites sériques, avec 31 % de métabolites oscillants identifiés après EXF et 35 % après TRF avec une période de 24 h, et 3 et 1 % avec une période de 12 h après EXF et TRF, respectivement (Fig. 2 supplémentaire). Nous avons trouvé que 115 et 86 métabolites étaient uniquement périodiques après TRF et EXF respectivement, avec 157 métabolites partagés entre les deux conditions (Fig. 2c). La comparaison des métabolites périodiques dans le muscle squelettique et le sérum a révélé que le plus grand groupe (131 métabolites) était partagé dans le sérum entre l'EXF et le TRF, avec 6 métabolites communs dans les protocoles d'alimentation dans le muscle squelettique et le sérum (Fig. 2d). En comparant le muscle squelettique et le sérum, nous avons trouvé 3 métabolites uniques après EXF et 5 métabolites uniques après TRF (Fig. 2d). Une liste identifiant les transcrits et métabolites importants, ainsi que les p-valeurs, acrophase, amplitude et MESOR sont rapportés (données supplémentaires 1).

Transcriptions périodiques des muscles squelettiques (une), métabolites du muscle squelettique (b), et les métabolites sériques après une alimentation prolongée (EXF) en gris (c) et l'alimentation limitée dans le temps (TRF) en rouge clair. Comparaison des métabolites périodiques du sérum et du muscle squelettique (avec uniquement des comparaisons pertinentes présentées) (). Les barres verticales indiquent la taille de l'ensemble, les points et les lignes indiquent l'identité de l'ensemble, m = 11 participants.

Caractéristiques de rythme des caractéristiques périodiques

Les transcrits des muscles squelettiques ont montré une différence faible mais significative pour une amplitude et un MESOR plus élevés après TRF. Alors que le schéma global de distribution de l'acrophase était comparable entre les protocoles d'alimentation, la plupart des transcrits ont culminé à 1500 h pour EXF et à 2300 h pour TRF (Fig. 3a). Les métabolites du muscle squelettique avaient une distribution d'amplitude et de MESOR similaire, la majorité des métabolites atteignant un pic à 1 100 h pour l'EXF et à 0 300 h pour le TRF (Fig. 3b). Les métabolites sériques n'ont montré aucune différence dans l'amplitude ou la distribution MESOR, les temps de pic montrant une distribution bimodale après EXF et TRF (Fig. 3c).

Graphiques de densité des caractéristiques significativement périodiques dans chaque condition respective, montrant l'amplitude, le MESOR et l'acrophase avec une ligne noire représentant une alimentation prolongée (EXF) et une ligne rouge représentant une alimentation limitée dans le temps (TRF), pour les transcriptions des muscles squelettiques (une), métabolites du muscle squelettique (pmésor = 0,0018, et pamplitude = 0.0006) (b) et les métabolites sériques (c). Le triangle indique l'heure du repas. *p < 0,05 Kolmogorov-Smirnov à deux échantillons et test bilatéral pour EXF versus TRF, m = 11 participants.

Désalignement circadien des métabolites

L'alignement circadien relatif (phase ajustée au cortisol) de chaque participant a indiqué que le TRF induisait une avance de phase dans les métabolites du muscle squelettique par rapport à l'EXF, avec des différences opposées et plus petites observées dans le sérum (Fig. 4a). Lorsque l'on compare l'acrophase des transcrits ou des métabolites des muscles squelettiques entre les protocoles d'alimentation, la majorité de ces caractéristiques avaient un temps de pic similaire. Cependant, un petit sous-ensemble de transcrits et de métabolites du muscle squelettique avait une avance de phase de 4 h dans TRF par rapport à EXF. Inversement, lors de la comparaison des métabolites sériques, un nombre approximativement égal de caractéristiques a montré un temps de pic inchangé ou une avance de phase de 4 h dans TRF par rapport à EXF (Fig. 4b).

Graphique de densité montrant le déphasage relatif par rapport au maximum de cortisol pour tous les individus combinés pour le muscle squelettique (panneau supérieur) et les métabolites sériques (panneau inférieur) avec la ligne noire indiquant l'alimentation prolongée (EXF) et la ligne rouge indiquant l'alimentation limitée dans le temps (TRF) (une). Histogramme du déphasage TRF par rapport à EXF au niveau de la caractéristique pour les transcriptions des muscles squelettiques (panneau supérieur, p < 2,2 * 10 −16 ), les métabolites du muscle squelettique (panneau du milieu) et les métabolites sériques (panneau du bas. p ≈ 7.74 * 10 −12 ) (b). *p < 0,05 Kolmogorov–Smirnov test à deux échantillons et test bilatéral pour EXF versus TRF, m = 11 participants.

Oscillations du gène de l'horloge centrale dans le muscle squelettique

Expression musculaire squelettique des gènes de l'horloge centrale ARNTL, L'HORLOGE, CRY1, DBP, NPAS2, REVERB alpha, REVERB bêta, PER1, PER2, et PER3 présentait des oscillations périodiques après les deux protocoles d'alimentation, tandis que CRY2 et RORA n'ont pas montré d'oscillations périodiques en réponse à l'une ou l'autre intervention (Fig. 5a). Il n'y avait pas de différences significatives entre les protocoles d'alimentation pour le MESOR, l'amplitude ou l'acrophase pour aucun des gènes d'horloge de base. La corticostérone, le cortisol et la cortisone ont montré une périodicité significative après les deux protocoles d'alimentation, sans différences significatives en termes de MESOR, d'amplitude ou d'acrophase (Fig. 5b).

Expression des gènes de l'horloge centrale dans le muscle squelettique (une) et des corticoïdes dans le sérum (b). La couleur de la ligne noire indique une alimentation prolongée (EXF) et la couleur de la ligne rouge indique une alimentation limitée dans le temps (TRF). Les points sont des points de données individuels et les lignes représentent un ajustement de régression cosinus. Le triangle indique le temps d'alimentation, le type de ligne indique le FDR ajusté, dérivé de RAIN p valeur pour EXF ou TRF ns p > 0.05, *p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0,001, m = 11 participants.

Enrichissement fonctionnel des caractéristiques périodiques

L'analyse d'enrichissement de l'ontologie génique des gènes périodiques dans le muscle squelettique a indiqué que les deux protocoles d'alimentation induisaient des oscillations périodiques dans les gènes codant pour les régulateurs de l'activité transcriptionnelle. L'EXF a induit des oscillations de gènes codant pour la régulation de l'activité du facteur de transcription et de l'activité de la protéine phosphatase, tandis que le TRF a induit des oscillations des gènes codant pour l'activité de désacétylation des histones, la régulation de la transcription et l'activité du transporteur d'acide monocarboxylique. EXF et TRF ont tous deux montré un enrichissement des gènes associés à l'activité de transporteur transmembranaire d'acide organique et d'acide carboxylique (Fig. 6a). Les métabolites du muscle squelettique ont été enrichis pour le métabolisme des acides gras après EXF, tandis que les métabolites pour le métabolisme de la leucine, de l'isoleucine et de la valine ont été enrichis après TRF (Fig. 6a). Les métabolites sériques ont été enrichis en acides gras polyinsaturés après EXF et métabolisme des acides gras après TRF (Fig. 6a). Les transcrits ultradiens périodiques de 12 h ont été enrichis en 1-phosphoinositol-3 kinase, en récepteur et en activité de transcription à la fois dans EXF et TRF (Fig. 3a supplémentaire). Les transcrits périodiques ultradiens de 12 h ont été enrichis pour la liaison aux glucides et l'activité métalloendopeptidase dans EXF, et la liaison au collagène, la liaison aux ions calcium, la liaison aux particules de lipoprotéines de basse densité et la liaison aux peptides (entre autres) dans le TRF (Fig. 3a supplémentaire). Les métabolites du muscle squelettique ultradien ont été enrichis en céramides, ainsi qu'en leucine, isoleucine et métabolisme de la valine après EXF, et en céramides et diacylglycérols après TRF (Fig. 3a supplémentaire). Nous avons également constaté que les métabolites sériques sur une période de 12 h étaient enrichis pour le métabolisme de la leucine, de l'isoleucine et de la valine, ainsi que des acides aminés gamma-glutamyl après EXF et TRF (Fig. 3a supplémentaire). Les lipides étaient la plus grande classe de métabolites périodiques dans le sérum après EXF ou TRF (Fig. 6b), tandis que la classe prédominante de métabolites du muscle squelettique était les lipides et les acides aminés après EXF et TRF, respectivement (Fig. 6b). La distribution du muscle squelettique et des métabolites sériques au cours du cycle quotidien a montré une grande variation. Il y avait un enrichissement significatif des métabolites du muscle squelettique liés au métabolisme des acides aminés à 7 h 00 après EXF, ainsi qu'à 7 h 00 et 3 h 00 après TRF, et un enrichissement des métabolites liés aux nucléotides à 7 h 00 après TRF. Le sérum a montré un enrichissement en métabolites liés aux lipides à 1500 et 1700 h, et en métabolites liés aux nucléotides à 07h00 après les deux protocoles d'alimentation. Les métabolites liés aux acides aminés ont été enrichis à 2100 h pour les deux protocoles d'alimentation, ainsi qu'à 0300 h après EXF. Les métabolites liés à l'énergie ont été enrichis à 1700 h après l'EXF (Fig. 6c). La majorité des métabolites uniques du muscle squelettique identifiés en réponse à chaque protocole d'alimentation étaient liés aux lipides après EXF et aux acides aminés après TRF (Fig. 3b supplémentaire).

Analyse de la surreprésentation de l'ontologie du gène de la fonction moléculaire dans les transcrits périodiques du muscle squelettique (panneau du haut) et définition de la sous-voie métabolique des métabolites du muscle squelettique (panneau du milieu) et des métabolites sériques (panneau du bas) après une alimentation sans restriction (EXF) et dans le temps- alimentation restreinte (TRF). La couleur indique FDR ajusté p la taille du cercle de valeur indique la proportion de gènes périodiques dans l'ontologie (une). Proportion de la définition de la super-voie Metabolon des métabolites périodiques dans le muscle squelettique et le sérum après EXF et TRF (b). Décomptes de la définition de la super-voie des métabolites périodiques dans le muscle squelettique et le sérum après EXF et TRF à chaque point de temps mesuré. La couleur indique la classification des métabolites (c). *p < 0.05, m = 11 participants.

Différences de périodicité entre EXF et TRF

L'EXF et le TRF ont tous deux induit une rythmicité dans les gènes codant pour divers transporteurs, TRF induisant une rythmicité dans plusieurs transporteurs d'acides aminés (Fig. 7a). L'analyse différentielle par rapport au MESOR, à l'amplitude et à l'acrophase a montré que la majorité des métabolites sériques différentiels étaient modifiés par rapport à l'acrophase, avec 33 métabolites différant uniquement par l'acrophase, six uniquement par le MESOR et huit uniquement par l'amplitude (Fig. 7b). La majorité des métabolites sériques à acrophase différentielle ou MESOR étaient liés aux acides aminés, tandis que la plupart des métabolites à amplitude différentielle étaient liés aux lipides (Fig. 7c-d). L'EXF a induit des amplitudes systématiquement plus élevées de métabolites sériques, et un MESOR plus élevé des acides aminés et un MESOR inférieur des métabolites liés aux lipides (Fig. 7d). Des gènes différentiellement rythmiques étaient impliqués dans le traitement de l'ARN et la régulation de PI3K, la plupart des gènes ayant une acrophase et une amplitude différentielles, mais pas MESOR (Fig. 7e). Nous n'avons identifié aucun métabolite du muscle squelettique induit par l'alimentation dans le MESOR, l'amplitude ou l'acrophase.

Carte thermique des gènes annotés du transporteur de l'ontologie des gènes enrichis en alimentation prolongée (EXF) ou en alimentation limitée dans le temps (TRF), les cellules grisées indiquent une rythmicité et une couleur non significatives z-score expression normalisée (une). Différences significatives du métabolite sérique dans l'acrophase, l'amplitude ou le MESOR (b). La carte thermique des métabolites sériques avec une acrophase différentielle entre la couleur des cellules EXF et TRF indique z-score expression normalisée, et l'annotation de la super-voie Metabolon est indiquée en couleur à droite. (c). Diagramme de dispersion des métabolites sériques avec des différences significatives d'amplitude, avec l'amplitude de l'EXF sur le X-axe, et TRF sur le oui-axe (panneau supérieur) et métabolites sériques avec MESOR différentiel, avec EXF sur le X-axe, et TRF sur le oui-axe (panneau inférieur), les couleurs indiquent l'annotation de super-chemin (). Expression des gènes avec des différences significatives dans le FDR ajusté p valeur en amplitude (#) ou en acrophase (+) dérivée de CircaCompare. Les points sont des points de données individuels et la ligne représente l'ajustement de régression cosinus. La ligne noire indique EXF et la ligne rouge indique TRF. Les triangles sur l'axe horizontal indiquent le temps d'alimentation, le type de ligne indique le RAIN ajusté par FDR dérivé p valeur (e) ns p > 0.05, *p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0,001. m = 11 participants.


De la génétique à la biologie

Figure 3. Figure 3. Voies vers le diabète de type 2 impliqué par des associations de variantes communes identifiées.

Le diabète de type 2 survient lorsque les cellules bêta pancréatiques sont incapables de sécréter suffisamment d'insuline pour maintenir la normoglycémie, généralement dans un contexte d'augmentation de la résistance périphérique à l'insuline. On pense que les anomalies des cellules bêta fondamentales du diabète de type 2 comprennent à la fois une réduction de la masse des cellules bêta et des perturbations de la fonction des cellules bêta. La résistance à l'insuline peut être la conséquence de l'obésité ou d'anomalies indépendantes de l'obésité dans les réponses des muscles, de la graisse ou du foie à l'insuline. Des exemples de variantes de sensibilité qui, compte tenu des preuves actuelles, sont susceptibles d'influencer la prédisposition au diabète de type 2 au moyen de chacun de ces mécanismes sont présentés.

Une meilleure compréhension de la physiopathologie obtenue grâce à la découverte génétique offre de nouvelles opportunités de traitement, de diagnostic et de surveillance. Des études sur les variantes à risque de diabète de type 2 dans des populations en bonne santé ont montré que la plupart des variantes agissent par perturbation de la sécrétion d'insuline plutôt que par action de l'insuline, établissant des anomalies héréditaires de la fonction ou de la masse des cellules bêta (ou les deux) en tant qu'éléments critiques de la progression vers le type 2 diabète (Figure 3). 22,50 (Un graphique interactif décrivant les mécanismes proposés de certaines variantes de sensibilité associées au diabète de type 2 est disponible sur NEJM.org.) Aux loci pour lesquels il existe des preuves d'un effet primaire induit par des anomalies de l'action de l'insuline, à la fois dépendantes de l'obésité et des mécanismes indépendants de l'obésité sont impliqués (Figure 3). 22 Comme décrit ci-dessus, il n'est pas toujours facile de lier les signaux d'association à des transcrits spécifiques, mais certains des gènes attribués avec plus de confiance à la susceptibilité au diabète de type 2 — TCF7L2, SLC30A8, et CDKN2A et CDKN2B — se rapportent respectivement à la signalisation Wnt, au transport du zinc et à la régulation du cycle cellulaire, suggérant que ces fonctions jouent un rôle dans le maintien de la fonction normale des îlots. 22,51 Au-delà de cela, les efforts pour identifier les processus clés dans la pathogenèse du diabète de type 2 - par exemple, en montrant que les gènes codant pour les membres de voies particulières sont surreprésentés aux loci de susceptibilité - n'ont pas été particulièrement gratifiants. 22 Soit le diabète de type 2 est très hétérogène, soit ces processus pathologiques fondamentaux sont mal appréhendés par les connaissances biologiques existantes.

Les efforts visant à obtenir une modification thérapeutique du poids ont eu peu de succès. L'identification de nouvelles voies propices à une manipulation sûre et efficace du poids serait un précieux « livrable » des efforts de découverte génétique. Cependant, la transition du signal d'association au mécanisme causal n'a pas été simple, en particulier lorsque la maladie implique des tissus aussi inaccessibles à l'étude directe que l'hypothalamus humain. Prenons l'exemple de FTO. 13 Bien que le signal d'association corresponde à une région clairement définie du gène et que l'effet soit relativement important, il subsiste un doute quant à savoir si FTO lui-même est responsable du phénotype de poids, plutôt que l'un des gènes voisins tels que RPGRIP1L (également exprimé dans l'hypothalamus, avec des réponses aux altérations de l'état nutritionnel et hormonal similaires à celles de FTO 52). Des études sur des souris avec des perturbations de Fto séquence 53,54 sont compatibles avec l'hypothèse que FTO médie l'effet de l'IMC chez l'homme, alors que les études sur l'homme FTO les mutations sont moins nettes. 55,56 Nonobstant ces données, l'histoire émergeant du nombre croissant de loci soutient la vision de l'obésité globale comme une maladie de dérégulation hypothalamique. 37,43 En revanche, la variation des schémas de distribution des graisses est associée à des variantes au sein des gènes qui influencent le développement et la fonction des adipocytes. 40,41,44 La meilleure façon d'utiliser ces informations pour effectuer une traduction précoce dans de nouvelles approches thérapeutiques ou préventives reste incertaine.

Une caractéristique de la maladie métabolique est le groupe de traits appelés syndrome métabolique. Cependant, les preuves génétiques à ce jour fournissent un soutien limité pour le syndrome métabolique en tant qu'entité physiopathologique définie, indiquant peut-être que ce regroupement est entraîné par des facteurs environnementaux. Bien que les variantes associées à l'IMC telles que FTO moduler le risque de diabète de type 2 et d'hyperlipidémie, 57 et les loci altérant les taux de lipides ont des effets secondaires sur le risque de maladie coronarienne, 58,59 il y a peu de suggestion que les variantes impliquées dans les composants individuels du syndrome métabolique se chevauchent. À certains loci, les schémas d'association vont en fait à l'encontre des schémas corrélatifs plus larges du syndrome métabolique. Au niveau du gène régulateur de la glucokinase GCKR, par exemple, un allèle variant commun augmente les niveaux de triglycérides tout en abaissant les niveaux de glucose. 15,60,61 La complexité des relations qui peuvent exister au niveau génétique entre des phénotypes étroitement apparentés est encore illustrée par l'observation que les allèles associés à des degrés similaires d'hyperglycémie à jeun dans les populations en bonne santé ont des effets très variables sur le risque de diabète de type 2 plus tard dans la vie. 20


3. Mécanismes liant Environnement et T2DM

Le DT2 est supposé être le résultat de l'interaction de facteurs de risque environnementaux, biologiques et comportementaux [13,15]. On pense que les modes de vie sains sont découragés en l'absence d'un environnement qui les soutient, et les interventions comportementales et éducatives peuvent être considérablement diminuées ou rendues inefficaces dans un tel environnement non favorable. Les preuves dans la littérature montrent que les facteurs socio-économiques, démographiques et comportementaux au niveau individuel sont des prédicteurs importants du DT2 [16,17]. Des revues antérieures suggèrent également un lien entre l'environnement et les résultats pour la santé étroitement liés au DT2 tels que l'obésité, les maladies cardiovasculaires, l'hypertension, le syndrome métabolique et l'activité physique [5,6,18,19,20,21,22,23].

Le cadre conceptuel présenté à la figure 1 illustre les voies possibles par lesquelles différentes caractéristiques de l'environnement peuvent déterminer le T2DM. Ce cadre est étayé par des théories socio-écologiques qui soulignent que le comportement humain est influencé par leurs capacités et lorsque leur environnement sociodémographique, psychosocial, économique, organisationnel et physique est favorable [24]. Le cadre s'appuie également sur les connaissances examinées dans ce document.

Illustration schématique des voies possibles par lesquelles l'environnement a un impact sur le risque de diabète de type 2 (DT2). Adapté de Poortinga [34], Northridge et al. [41], et Giles-Corti et al. [42]. J'inclus les infrastructures de marche, de jogging et de cyclisme, les espaces ouverts, les sentiers, etc. II comprend les supermarchés, les magasins, les magasins d'alimentation, les installations récréatives et autres, etc. III comprend la connectivité des rues, la densité, l'utilisation des sols, les trottoirs, les destinations piétonnes, etc. IV comprennent l'état du logement, la conception, l'esthétique, etc. V fumer et boire VI taux élevés de sucre dans le sang inférieurs à la plage de diagnostic du DT2, également appelés intolérance au glucose (IGT) ou altération de la glycémie à jeun (IFG).

On suppose que les caractéristiques environnementales augmentent l'exposition aux facteurs de risque du DT2 en augmentant ou en limitant les facteurs de stress comportementaux, psychosociaux et physiques. L'environnement physique et social peut influencer les choix et les comportements [25,26]. Disponibilité et/ou proximité de ressources récréatives, d'espaces verts, d'espaces ouverts, de destinations piétonnières, de trottoirs et de lieux publics bien conçus et connectés, une combinaison plus élevée d'utilisation des terres peut encourager l'activité physique et l'interaction sociale [6,21,23,27,28 ,29,30,31,32,33,34]. Les personnes vivant dans un environnement très propice à la marche sont susceptibles de marcher davantage [29,35], réduisant ainsi le risque d'obésité. De même, avoir des supermarchés à proximité peut encourager une alimentation saine, et les quartiers denses peuvent faciliter l'accès et l'utilisation des commodités locales, des activités sociales [36,37,38] et de l'activité physique [23,35,39,40]. En revanche, un accès limité aux supermarchés peut motiver les visites dans les dépanneurs et les établissements de restauration rapide, ce qui augmente à son tour les risques de consommation d'aliments malsains. Ces choix et comportements façonnés par l'environnement peuvent réguler l'apport calorique et la combustion qui influence le risque d'obésité, le dysfonctionnement des cellules β et la résistance à l'insuline.

La criminalité, les troubles sociaux et un quartier dangereux peuvent inciter à l'isolement social et à la peur [43] et inhiber l'activité physique [44], tandis que des réseaux sociaux solides, la sécurité, des espaces verts et des paysages agréables dans un quartier peuvent améliorer la santé mentale ou contrer les effets indésirables [ 28,45,46] et encouragent l'activité physique [30,34,39]. Les activités sociales peuvent également être réduites dans les zones tentaculaires en raison de la forte dépendance à l'égard des voitures et de l'allongement du temps de déplacement. La disponibilité d'un soutien social et de ressources communautaires et l'établissement de normes sociales positives par le biais d'interactions et de réseaux sociaux peuvent permettre des choix et des comportements sains. Cependant, un quartier dense peut également augmenter le stress et les troubles [38] et favoriser des comportements malsains [6]. Une exposition prolongée à de multiples facteurs de stress environnementaux néfastes peut entraîner une « charge callostatique » ou une usure biologique des systèmes physiologiques du corps [47,48]. La souche générée par le stress peut stimuler la libération de substances (telles que le cortisol et les cytokines) qui peuvent endommager les systèmes immunitaire et corporel, accélérant le développement et la progression de maladies chroniques, notamment le DT2 [48]. Le stress peut également motiver une mauvaise alimentation, fumer et boire, et affecter le sommeil. De plus, l'accès à un environnement alimentaire malsain peut avoir un effet synergique. Ces comportements malsains et une mauvaise santé mentale peuvent avoir un impact sur les changements métaboliques et le poids corporel, augmentant le risque de DT2.

Il a été démontré que la pollution de l'air modifie la fonction endothéliale, déclenche une inflammation et une résistance à l'insuline, et est associée à un risque élevé d'hypertension [6,49]. La pollution de l'air et le bruit de la circulation routière peuvent également affecter négativement les taux de lipides sanguins [50,51] qui à leur tour peuvent influencer la pression artérielle et le risque de DT2. Certaines preuves suggèrent que les espaces verts [52], le système de transport et le trafic [30] peuvent influencer les niveaux de pollution locaux et l'activité physique. La pollution de l'air peut décourager l'exercice, tandis que le bruit peut affecter le sommeil et le bien-être mental. De plus, les caractéristiques socioéconomiques et connexes au niveau individuel peuvent également influencer l'effet de l'environnement sur le DT2. Par exemple, les personnes à faible revenu peuvent être plus vulnérables aux conditions environnementales défavorables. Enfin, les déterminants et la progression vers le DT2 peuvent être façonnés par les circonstances et les changements tout au long de la vie.


Interventions pour améliorer la flexibilité métabolique

Mode de vie

Les interventions sur le mode de vie sont pertinentes pour les patients atteints du syndrome métabolique. La plupart des patients atteints de DT2 sont en surpoids ou obèses et ne font pas d'exercice fréquemment. Cependant, les interventions qui réduisent le poids corporel d'à peine 5 % peuvent réduire les troubles métaboliques liés à l'obésité (217). En particulier, la perte de tissu adipeux viscéral est liée à un meilleur contrôle métabolique de la glycémie à jeun, du rapport cholestérol/lipoprotéines de haute densité, des triglycérides et de la pression artérielle diastolique (218). Les interventions sur le mode de vie visant à réduire le poids corporel comprennent principalement l'entraînement physique et un apport calorique réduit contrôlé, mais leur efficacité dépend de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique et du poids corporel lors de l'inclusion (219). En tant que tel, il faut être prudent lors de l'interprétation des résultats lors de l'évaluation de la flexibilité métabolique à l'aide de méthodes sous-optimales, car la variabilité individuelle et la configuration expérimentale peuvent considérablement influencer les résultats.

Entraînement à l'exercice

L'inactivité physique est probablement l'une des principales causes de l'inflexibilité métabolique (220, 221) l'exercice physique habituel régulier est connu depuis longtemps pour augmenter la flexibilité métabolique (7). En tant que tels, les programmes d'entraînement physique peuvent être utilisés comme une intervention pour améliorer la flexibilité métabolique. Généralement, l'exercice peut être divisé en deux extrêmes : les activités aérobies (ou basées sur l'endurance) et anaérobies/glycolytiques (basées sur la résistance). Les deux favorisent des avantages considérables pour la santé, tels qu'un contenu mitochondrial accru et des améliorations du contrôle glycémique (222). Par exemple, un programme d'exercices d'endurance de 10 jours augmente la FAO en l'absence d'augmentation du contenu mitochondrial. Cependant, un programme d'entraînement physique de haute intensité a montré une élévation de la citrate synthase et β-activité de l'hydroxyacyl CoA déshydrogénase après 5 jours et augmentation des niveaux de complexes mitochondriaux après 10 jours (51).

L'AMPK est un régulateur important des effets induits par l'exercice sur la flexibilité métabolique (223). L'activation aiguë de l'AMPK réduit la synthèse du glycogène et des protéines tout en favorisant le transport du glucose et la FAO (222). Une densité de volume mitochondrial plus élevée et une qualité mitochondriale améliorée peuvent être considérées comme des conséquences de l'activation chronique de l'AMPK et de l'induction de l'expression de PGC1α, facteur d'amplification spécifique des myocytes 2 (MEF2), NRF-1 et NRF-2, et expulsion nucléaire de l'histone désacétylase 4 et 5 (41, 222, 224). L'absorption de calcium induite par la contraction augmente de manière aiguë OXPHOS (94, 177) et augmente le transport du glucose et stimule l'absorption et l'oxydation des lipides par l'expression induite par MEF2 de GLUT4 et PGC1α, respectivement. De plus, PGC1α est exprimé lors de l'activation induite par la contraction musculaire de p38 MAPK (222). L'exercice d'endurance augmente l'activité des enzymes oxydatives musculaires et de la FAO, en partie à cause de l'augmentation du volume du réticulum mitochondrial et des niveaux élevés de cardiolipine, un lipide nécessaire à l'assemblage des complexes OXPHOS (41, 51, 225).

L'exercice physique régulier influence positivement l'absorption du glucose stimulée par l'insuline et la fonction mitochondriale dans le muscle squelettique et, surtout, chez les patients atteints de DT2 (41). La FAO dans le muscle squelettique augmente pendant l'effort physique indépendamment de l'indice de masse corporelle, bien qu'un exercice régulier soit probablement nécessaire pour maintenir un impact durable sur la flexibilité métabolique (10). Particulièrement combiné à la perte de poids, l'entraînement physique améliore la sensibilité à l'insuline, le contenu mitochondrial et le jeûne FAO (220). Curieusement, la densité des fibres musculaires glycolytiques de type II est plus élevée chez les patients obèses et résistants à l'insuline, bien qu'on ne sache pas s'ils sont dus à l'inactivité ou à une altération du métabolisme du glucose (226). Observations de PGC1 réduiteα, AMPK (227) et l'expression de la mitofusine-2 (151) chez les individus résistants à l'insuline après l'exercice pourraient fournir des informations mécanistiques expliquant pourquoi la fonction mitochondriale s'améliore davantage chez les volontaires sains que chez les patients atteints de DT2 et d'obésité.

Bien que le muscle squelettique soit considéré comme le site principal où se produisent les réponses adaptatives de l'exercice sur la flexibilité métabolique, il devient de plus en plus évident que d'autres tissus sont également impliqués (voir 𠇎xercice physique”). L'exercice régulier peut, par exemple, réduire la taille des cellules adipeuses et améliorer le métabolisme du glucose adipeux, ce qui améliore la sensibilité à l'insuline dans les tissus adipeux et musculaires. De plus, l'exercice physique habituel remodèle le tissu adipeux sous-cutané en stimulant le brunissement chez la souris (228). Chez le rat, l'exercice d'endurance chronique induit un brunissement du WAT sous-cutané concomitant à une mobilisation accrue des réserves d'énergie, qui ont été atténuées chez les animaux nourris avec un régime riche en graisses. Le programme de brunissement initié par l'entraînement physique a favorisé l'expression de PPARα et PPARγ, AMPK, PGC1α, et la triglycéride lipase adipeuse (229). Bien que les mécanismes exacts sous-jacents à cet effet bénéfique soient encore à l'étude, l'entraînement physique chez l'homme a réduit la teneur en lipides intrahépatiques (230). Chez la souris, PGC1α est nécessaire pour une augmentation induite par l'exercice de la densité du volume mitochondrial et une réduction du contenu lipidique intrahépatique (231). De plus, dans le cœur humain, l'exercice réduit les facteurs de risque cardiométaboliques en augmentant la sensibilité à l'insuline, en diminuant la teneur en lipides cardiaques et en améliorant la tolérance au glucose (232). Chez la souris, l'exercice a augmenté la PGC1 cardiaqueα, NRF1 et expression de TFAM et augmentation du volume et du nombre de mitochondries, qui dépendaient tous de l'oxyde nitrique synthase endothéliale (232).

Il est intéressant de noter que l'entraînement physique entraîne également des adaptations métaboliques par le biais de mécanismes épigénétiques. L'exercice à court terme et à haute intensité diminue la méthylation des promoteurs musculaires des gènes impliqués dans la fonction mitochondriale tels que PGC1α, TFAM, MEF2A et PDK4, alors que chez les patients atteints de DT2, ces régions ont généralement des niveaux de méthylation plus élevés (137). Alimentation riche en graisses chez la souris induite par PGC1α hyperméthylation qui était transférable à la progéniture. L'exercice maternel, d'autre part, a empêché l'hyperméthylation alimentaire riche en graisses de PGC1α et un dysfonctionnement métabolique associé à l'épigénétique atténué chez la progéniture (138). En effet, l'exercice modéré pendant la grossesse chez l'homme est conseillé car il réduit le risque d'obésité pendant l'enfance et la préadolescence de la progéniture (138). Bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires, il est clair que l'exercice régulier et l'entraînement physique peuvent aider à inverser la pandémie de maladie métabolique.

Interventions diététiques

La perte de poids est une étape importante dans la restauration de la flexibilité métabolique et constitue l'intervention la plus courante pour l'obésité et les comorbidités métaboliques liées à l'obésité. En règle générale, les régimes à faible consommation d'énergie visent à induire un état de bilan énergétique négatif de sorte que les lipides stockés dans les adipocytes soient utilisés comme substrats alternatifs (233). Les régimes alimentaires restrictifs en énergie se sont avérés efficaces pour augmenter la flexibilité métabolique dans les études animales et sont prometteurs pour une application chez l'homme (234). Pendant le jeûne intermittent, les sujets passent des périodes prolongées avec peu ou pas d'apport énergétique, avec des périodes intermédiaires d'apport énergétique normal. Le jeûne intermittent chez les rongeurs a amélioré la sensibilité à l'insuline et à la leptine augmente les niveaux de corps cétoniques et réduit l'adiposité et l'inflammation (235). La RC sans malnutrition liée à la faim ou à la maladie chez les animaux et les humains entraîne un vieillissement en meilleure santé grâce à une amélioration de la santé métabolique, une réduction de l'obésité et du risque de DT2, de cancer et de maladies cardiovasculaires (236).De plus, la RC est considérée comme l'intervention la plus robuste pour augmenter la longévité dans les systèmes de modèles animaux et améliorer les maladies associées à l'âge chez les primates et les humains (voir “Jeûne prolongé et restriction calorique/diététique” et 𠇊ging”) (38).

Le maintien d'un régime pauvre en énergie, cependant, est difficile, car la plupart des gens ont des difficultés à maintenir l'observance sur de longues périodes. De plus, une étude récente a mis en évidence le manque de preuves cliniques soutenant les régimes alimentaires restrictifs en énergie chez l'homme (237). Bien que la perte de poids soit généralement atteinte chez les sujets en surpoids et obèses, des effets indésirables potentiels existent chez les sujets plus minces (237). Des recommandations telles que l'interruption du comportement sédentaire avec des exercices répétés de faible intensité, ainsi que les régimes de « grignotages d'exercices » où un bref exercice vigoureux est suivi de la consommation de repas, peuvent s'avérer plus efficaces que la recommandation standard de « manger moins et de bouger plus » #x0201d (4). Étant donné que le respect des régimes alimentaires restrictifs en énergie est difficile, les interventions qui modifient l'horaire des repas sans réduire l'apport calorique total sont activement poursuivies. Cependant, les concepts populaires tels que l'augmentation ou la diminution de la fréquence des repas manquent de preuves scientifiques concrètes soutenant leur efficacité (238).

Récemment, l'attention s'est portée sur l'apport alimentaire limité à la phase de temps active (239). Des altérations des schémas d'alimentation en dehors de la phase active peuvent perturber la synchronisation entre les horloges centrale et périphérique et perturber la flexibilité métabolique (voir “Interaction entre le rythme circadien et la flexibilité métabolique”). Chez les rongeurs, la prise de nourriture en dehors de la phase active provoque l'obésité, tandis qu'une alimentation limitée dans le temps protège contre l'obésité et la résistance à l'insuline (240). L'alimentation limitée dans le temps restaure à la fois le cycle des régulateurs métaboliques tels que la protéine de liaison à l'élément de réponse à l'AMPc, mTOR et AMPK, et l'expression des gènes de l'horloge circadienne (214).

Outre les interventions diététiques visant à réduire l'apport énergétique global ou à restreindre l'apport énergétique à des périodes restreintes, des constituants alimentaires spécifiques peuvent induire des changements dans la flexibilité métabolique. Par exemple, la carnitine est étroitement associée au mécanisme de flexibilité métabolique (241). La carnitine joue un rôle dans l'importation d'acides gras à longue chaîne dans les mitochondries pour une utilisation dans β-oxydation et dans l'efflux mitochondrial des carbones en excès sous forme d'acyl-carnitines (242). Mécaniquement, pendant l'opulence du substrat ou une carence en carnitine ou en carnitine acétyltransférase, l'accumulation d'acétyl-CoA dans le muscle squelettique inhibe allostériquement la PDH, entraînant une altération de l'utilisation du glucose et de la tolérance au glucose du corps entier (243). Chez les rats obèses, la carnitine libre dans le muscle squelettique est diminuée et la supplémentation en L-carnitine a restauré la flexibilité métabolique (242). Chez les patients atteints de DT2, l'expression de la carnitine acétyltransférase est gravement perturbée et les concentrations de carnitine libre chez les souris diabétiques sont diminuées par rapport aux témoins (243, 244). Bien qu'elle ne soit pas encore en pratique clinique, la supplémentation en L-carnitine améliore la flexibilité métabolique en diminuant les taux plasmatiques de glucose et d'insuline et en augmentant l'activité de la PDH dans les muscles des sujets résistants à l'insuline (243). Le métabolisme de la carnitine peut également être impliqué dans la régulation de l'acétylation des protéines mitochondriales, car l'acétyl-CoA sert de donneurs d'acétyle et une hyperacétylation des protéines est observée dans l'alimentation riche en graisses des souris (151).

“Les régimes d'entraînement physique peuvent être utilisés comme intervention pour améliorer la flexibilité métabolique.”

Médicaments

Des approches pharmaceutiques pour améliorer la flexibilité métabolique ont été étudiées en détail. La plupart des produits thérapeutiques pharmaceutiques ciblent des acteurs majeurs ou des nœuds clés des circuits métaboliques, dont beaucoup agissent sur la fonction mitochondriale (245). Les exemples qui suivent fournissent un soutien solide pour poursuivre la recherche de futurs principes pharmacologiques qui améliorent la flexibilité métabolique (Fig. 5). Pour plus de détails sur les mécanismes sous-jacents aux effets bénéfiques de ces traitements sur la flexibilité métabolique, nous renvoyons le lecteur à quelques excellentes revues décrites dans chaque sujet.

Une sélection de composés pharmaceutiques ciblant des acteurs majeurs ou des nœuds clés des circuits métaboliques, tels que l'AMPK et les sirtuines. Via des facteurs de transcription altérés, ces composés agissent sur la fonction mitochondriale et affectent positivement la flexibilité métabolique. Voir “Pharmaceuticals” pour une brève description des exemples mentionnés ici. Ac, acétyl NA, acide nicotinique NMN, nicotinamide mononucléotide NR, nicotinamide riboside P, phosphate PARPi, inhibiteur de poly (ADP-ribose) polymérase TF, facteur de transcription.

L'AMPK est activée par un rapport AMP/ATP intracellulaire élevé et active des facteurs de transcription, tels que les protéines FOXO, pour augmenter la production d'énergie mitochondriale. La metformine est un biguanide qui réduit la production hépatique de glucose et augmente la sensibilité à l'insuline en activant l'AMPK, bien que plusieurs mécanismes indépendants de l'AMPK aient été proposés [revue dans Pryor et Cabreiro (246)]. La metformine est l'un des traitements de première intention des patients atteints de DT2, mais elle a également été utilisée pour traiter les patients à risque de DT2, tels que ceux atteints du syndrome métabolique (87).

Le resvératrol (3,5,4′-trihydroxystilbène) est un polyphénol d'origine végétale qui active l'AMPK et, via SIRT1, augmente la PGC1α, PGC1α désacétylation, taille et densité des mitochondries, et teneur en ADNmt dans le muscle squelettique [revue dans de Ligt et al. (247)]. Le traitement au resvératrol a également augmenté l'endurance physique et protégé de l'accumulation musculaire de diacylglycéride et de céramide induite par un régime riche en graisses, et du dysfonctionnement mitochondrial associé (248). Parce que le resvératrol active la biogenèse mitochondriale via l'AMPK-SIRT1-PGC1α axe, il déclenche la biogenèse mitochondriale, la réponse protéique dépliée et la machinerie de l'autophagie qui sont connues pour prolonger la longévité chez les animaux (37, 249). Des études animales ont également démontré que le resvératrol pouvait stimuler la dépense énergétique et protéger contre une prise de poids induite par un régime riche en graisses (250), via l'induction de la FAO et une lipogenèse réduite, médiée par l'activation de l'axe AMPK-SIRT1 (251, 252). Dans le contexte de la flexibilité métabolique contrôlée par l'insuline, les études sur les rongeurs montrent en grande partie une sensibilité à l'insuline et une tolérance au glucose améliorées dans des modèles d'obésité, de diabète et de dysfonctionnement métabolique [revue dans de Ligt et al. (247)]. Des études cliniques chez l'homme suggèrent que le resvératrol peut améliorer la sensibilité à l'insuline et réduire les taux plasmatiques de glucose et d'insuline chez les patients atteints de DT2 et imiter la RC chez les sujets obèses (253, 254). En tant que tel, l'utilisation du resvératrol par les humains est particulièrement bénéfique pour inverser les premiers stades des troubles métaboliques. La confirmation complète de ces effets bénéfiques chez l'homme par des essais cliniques contrôlés par placebo reste relativement limitée. La variation de la durée et de la dose de resvératrol peut expliquer les divers résultats de ces études (247).

L'agoniste de l'AMPK 5-aminoimidazole-4-carboxamide riboside (AICAR) améliore l'absorption et le transport du glucose dans le muscle squelettique, l'absorption des acides gras, la teneur en protéines mitochondriales et la sensibilité à l'insuline chez la souris (223). AICAR a également sauvé la fonction mitochondriale chez des souris déficientes en cytochrome c oxydase et augmentation de l'endurance à l'exercice chez des animaux sains dans un PGC1α-dépendante, même s'ils n'étaient pas entraînés (255, 256). L'exposition chronique à l'AICAR a réduit l'adiposité blanche et augmenté l'OXPHOS dans le cœur des rats en augmentant la PGC1α expression et FAO (229), ainsi que l'absorption de glucose (257). La figure 5 résume le rôle potentiel des activateurs de l'AMPK pour la flexibilité métabolique.

SIRT

Grâce aux SIRTss, NAD+ fournit un lien direct entre l'état énergétique cellulaire de la cellule et le contrôle des événements de signalisation et de transcription [revue dans Houtkooper et al. (258)]. La famille SIRT de désacylases dépendantes du NAD +, comprenant sept membres qui varient en spécificité tissulaire, en localisation subcellulaire, en activité enzymatique et en cibles, assure la médiation de la flexibilité métabolique dans les modèles animaux (42). Les SIRT1 et SIRT3 ont particulièrement retenu l'attention à cet égard. SIRT1 se trouve principalement dans le noyau, bien qu'il puisse également être trouvé dans le cytosol. SIRT1 contrôle l'activité des facteurs de transcription et des cofacteurs tels que p53, MEF2, FOXO et PGC1α, qui régissent la biogenèse et l'activité mitochondriale et le métabolisme des lipides et du glucose (42). SIRT3, localisée dans la matrice mitochondriale, cible de nombreuses protéines impliquées dans l'homéostasie métabolique, dont les sous-unités OXPHOS (42). L'acétylation des protéines mitochondriales propage l'inflexibilité métabolique et la désacétylation favorise la flexibilité métabolique (178, 259).

Les niveaux de NAD + peuvent être augmentés en fournissant des précurseurs biosynthétiques, des intermédiaires ou en inhibant les enzymes consommant du NAD + [examiné dans Carafa et al.260)]. Le nicotinamide riboside, le nicotinamide mononucléotide et l'acide nicotinique sont recherchés comme stratégies pour stimuler la flexibilité métabolique grâce à une augmentation du NAD + et à l'activation conséquente des SIRT (261, 262) (Fig. 5). L'augmentation des niveaux de NAD + a également été étudiée comme stratégie pour augmenter la durée de vie à mesure que les niveaux de NAD + diminuent au cours du vieillissement dans les systèmes modèles et les humains (263). Par exemple, le nicotinamide riboside, qui est converti en mononucléotide de nicotinamide via la voie de récupération NAD + dans les cellules eucaryotes, peut stimuler la synthèse du NAD + et peut améliorer le métabolisme oxydatif et protéger les tissus de souris contre les anomalies métaboliques induites par un régime riche en graisses (264) au moyen du PPARγ et la régulation positive du gène antioxydant (265). De plus, le traitement au nicotinamide riboside chez les souris vieillissantes a augmenté la fonction des muscles squelettiques en empêchant la sénescence des cellules souches, en améliorant la fonction mitochondriale et en augmentant l'expression des gènes impliqués dans le cycle du TCA et OXPHOS (266). La conversion du mononucléotide de la nicotinamide en NAD + active SIRT1 et améliore l'homéostasie du glucose chez la souris (42). L'administration de mononucléotides de nicotinamide à des souris améliore également le métabolisme énergétique, favorise l'activité physique, améliore les profils lipidiques et améliore la physiopathologie liée à l'âge (267). Alternativement, l'inhibition pharmacologique de l'enzyme poly (ADP-ribose) polymérase consommatrice de NAD + chez la souris active SIRT1 et augmente la capacité respiratoire mitochondriale, ce qui améliore la forme physique et la protection contre l'obésité induite par l'alimentation (268). De plus, l'inhibition de la poly (ADP-ribose) polymérase a sauvé les défauts de la respiration mitochondriale et augmenté la FAO dans les myotubes de patients obèses en augmentant la fonction mitochondriale (268).

PPAR

Les PPAR sont des capteurs de lipides qui modulent transcriptionnellement les programmes métaboliques en réponse à la nutrition et sont des cibles médicamenteuses intéressantes pour améliorer la flexibilité métabolique [examiné dans Bugge et Holst (269)]. Il existe trois isotypes PPAR (PARα, PPARβ/δ, et PPARγ), qui diffèrent par l'affinité du ligand et la distribution tissulaire [examiné dans Gross et al. (270)]. Les fibrates activent le PPARα et sont couramment utilisés pour le traitement de l'hyperlipidémie. Parmi la classe des fibrates, le fénofibrate et le bézafibrate ont récemment suscité un intérêt en tant qu'interventions pour améliorer la flexibilité métabolique, en particulier pour le traitement de la résistance à l'insuline. Le fénofibrate améliore la FAO dans les cultures primaires de cellules musculaires squelettiques humaines provenant de sujets obèses et résistants à l'insuline. In vitro et dans les modèles animaux, PPARα l'activation a augmenté l'expression de PDK et CPT1 (142). Chez les souris déficientes en insuline, le bézafibrate améliore le métabolisme altéré du glucose en augmentant les performances mitochondriales hépatiques [examiné dans Komen et Thorburn (255)], en supprimant les voies inflammatoires hépatiques et en améliorant la sensibilité à l'insuline (271). De même, le PPAR synthétiqueβ/δ les agonistes tels que <"type":"entrez-nucleotide","attrs":<"text":"GW501516","term_id":"289075981","term_text":"GW501516">> GW501516 ou L-165041 réduisent l'adiposité améliore la sensibilité à l'insuline et l'hyperlipidémie chez les patients obèses, grâce à leur capacité à augmenter la biogenèse et l'activité mitochondriale (249). PPARβ/δ les agonistes augmentent également la dépense énergétique en augmentant le catabolisme des acides gras dans le tissu adipeux et le muscle squelettique (270). Un autre agoniste du PPAR est le tesaglitazar, qui lie et active le PPARα et PPARγ. Tesaglitazar augmente l'action métabolique de l'insuline du glucose dans le corps entier chez les rats obèses en réduisant la production de glucose hépatique, en restaurant l'absorption du glucose dans le muscle squelettique et en supprimant la libération d'acides gras libres par les adipocytes (272). Enfin, les thiazolidinediones, telles que la rosiglitazone, activent puissamment le PPARγ et des taux de glucose sanguin plus bas chez les patients atteints de DT2. Les thiazolidinediones améliorent l'élimination du glucose dans le muscle squelettique via une régulation à la hausse de GLUT1, diminuent la production de glucose dans le foie et, en tant que cible principale, améliorent la capacité de tampon lipidique du WAT et, par conséquent, améliorent la stéatose hépatique (270, 273). Cependant, les thiazolidinediones ont été rapidement écartées des traitements en raison de leurs effets indésirables potentiels tels qu'un risque accru d'infarctus du myocarde (274).

mTOR est un régulateur central de la croissance et du métabolisme chez tous les eucaryotes et son activité dépend des niveaux d'énergie et de nutriments des cellules [examiné dans Laplante et Sabatini (275)]. En général, les processus anabolisants tels que la synthèse des protéines et des lipides et le renouvellement des protéines sont contrôlés par le complexe mTOR 1 (mTORC1). En tant que tel, mTORC1 contrôle l'équilibre entre l'anabolisme et le catabolisme en réponse à des environnements changeants. mTORC1 facilite la croissance cellulaire par un changement du métabolisme du glucose de l'OXPHOS à la glycolyse, probablement via une augmentation médiée par mTORC1 de la traduction du facteur de transcription HIF1α et un flux accru à travers le PPP, qui utilise les carbones du glucose pour générer du NADPH et d'autres métabolites intermédiaires nécessaires à la prolifération et à la croissance (276). Une réduction de la charge énergétique cellulaire, comme pendant la privation de glucose ou le jeûne, inhibe mTORC1 par les voies dépendantes de l'AMPK ainsi que indépendantes de l'AMPK, et est nécessaire pour la génération de corps cétoniques dans le foie (277). De même, de faibles niveaux d'acides aminés (en particulier l'arginine et la leucine) et l'interaction avec l'AMPK inhibent l'activité de mTORC1. De cette manière, les processus consommateurs d'énergie tels que la traduction de l'ARNm sont inhibés pendant les périodes de faible énergie.

Au lieu de cela, mTORC2 contrôle principalement la prolifération et la survie cellulaires, et a des effets plus limités sur la flexibilité métabolique en soi. Ce qu'il faut noter, cependant, c'est que mTORC2 active directement Akt en aval de la signalisation insuline/PI3K en tant que telle, l'inhibition de mTORC2 perturbe la réponse physiologique à l'insuline.

La signalisation mTOR spécifique aux tissus peut avoir des effets profonds sur le métabolisme du corps entier. Par exemple, une augmentation de la signalisation mTOR dans le tissu adipeux, le muscle squelettique ou le foie affecte négativement l'homéostasie systémique du glucose et de l'insuline (278). En effet, la signalisation mTOR est dérégulée dans le cancer, le DT2 et l'obésité, et est donc activement considérée comme une cible thérapeutique prometteuse [revue dans Laplante et Sabatini (275 et Albert et Hall (278)].

Un composé qui a particulièrement retenu l'attention en tant qu'inhibiteur de mTOR est la rapamycine. La rapamycine est un produit bactérien naturel qui inhibe intensément mTORC1 et, après un traitement prolongé, inhibe également mTORC2 dans certains types cellulaires. En tant que telle, la rapamycine a des effets à la fois positifs et négatifs sur le métabolisme en fonction de la dose et de la durée. Le traitement à court terme de la rapamycine chez la souris provoque une intolérance au glucose, une résistance à l'insuline et une immunodéficience. Un traitement prolongé améliore les profils métaboliques, augmente la consommation d'oxygène et la cétogenèse, et améliore considérablement la sensibilité à l'insuline [examiné dans Li et al. (279)]. De plus, la rapamycine a suscité un grand intérêt au fil des ans pour prolonger la durée de vie (195, 280), même lorsqu'elle est administrée à des animaux âgés (281). La rapamycine, cependant, a une solubilité et une pharmacocinétique médiocres, ce qui a conduit à la production d'analogues de la rapamycine (rapalogues), qui sont actuellement utilisés dans certaines thérapies contre le cancer (279).

La manipulation de la signalisation mTOR est cependant très complexe, car de nombreuses boucles de rétroaction positives et négatives existent, réduisant l'efficacité des composés ciblant mTOR. De plus, comme mTOR contrôle de nombreux processus cellulaires vitaux, son inhibition complète par de fortes doses de rapamycine peut affecter négativement le maintien des fonctions tissulaires et provoquer des événements indésirables (275). Notre compréhension moléculaire de la signalisation mTOR n'est pas encore complète, et de futures recherches sur les rapalogues avec moins d'effets pléiotropes et indésirables sont nécessaires et conduiront probablement à des traitements pour soulager les maladies métaboliques.


Les chercheurs du Karolinska Institutet réagissent au nouveau coronavirus, le SRAS-CoV-2, par le biais d'une myriade d'initiatives. Pour plus d'informations et d'articles sur les travaux menés au Karolinska Institutet, y compris le développement de vaccins et de médicaments, veuillez consulter le Centre de ressources COVID-19.

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Résumé

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Abréviations


Recherche ouverte

Les données qui appuient les conclusions de cette étude sont disponibles auprès du Comité de gestion des tissus de l'ICHTB. Des restrictions s'appliquent à la disponibilité de ces données, qui ont été utilisées sous licence pour cette étude. Les données sont disponibles [https://www.police-health.org.uk/research/data-access-enquiry] avec l'autorisation du Comité de gestion des tissus de l'ICHTB.

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