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Calcium et monoxyde d'azote : existe-t-il une relation numérique ?

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Actuellement, j'essaie de comprendre comment l'oxyde nitrique et le calcium sont liés lors de la production du premier (je ne suis ni biologiste ni chimiste, donc mes connaissances sur ces sujets sont très faibles). J'aimerais savoir s'il existe des articles ou des expériences qui présentent un modèle (ou, au moins, des données numériques) qui relient la concentration d'oxyde nitrique à la concentration de calcium.

J'ai lu quelque part que l'un des effets de l'oxyde nitrique dans la transmission synaptique est la réduction de l'afflux de calcium, mais comment cela se produit-il quantitativement ? J'ai commencé mes recherches en considérant le modèle rapporté ici où le NMDA est supposé être la principale source de calcium, de sorte que la dérivée temporelle de la concentration de calcium est directement liée au courant NMDA. Maintenant, je pense que ce modèle devrait être légèrement modifié si je considère les effets de l'oxyde nitrique ; J'ai trouvé un modèle qui décrit comment se produit la synthèse d'oxyde nitrique, mais ce qui me manque, c'est le lien entre la concentration en calcium et la concentration en oxyde nitrique.


De nouvelles informations sur la signalisation de l'oxyde nitrique dans les plantes

Une étude d'une décennie sur les fonctions de l'oxyde nitrique (NO) dans les plantes a conduit à sa caractérisation en tant que médiateur biologique impliqué dans des processus physiologiques clés. Malgré la richesse des informations recueillies à partir de l'analyse de ses fonctions, jusqu'à récemment, on savait peu de choses sur les mécanismes par lesquels le NO exerce ses effets. Au cours des dernières années, une partie de l'écart a été comblé. Le NO module l'activité des protéines par nitrosylation et probablement par nitration de la tyrosine. De plus, le NO peut agir comme un messager mobilisant le Ca 2+, et les chercheurs commencent à démêler les mécanismes sous-jacents à la diaphonie entre le NO et le Ca 2+ . Néanmoins, les progrès dans ce domaine de recherche sont entravés par notre ignorance des voies de production de NO dans les plantes. Cette revue résume les concepts de base de la signalisation du NO chez les animaux et discute de nouvelles connaissances sur les sources enzymatiques de NO et la signalisation moléculaire chez les plantes.


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  • Département d'horticulture ornementale, Collège d'horticulture, Université agricole du Gansu, Lanzhou, Chine

Peroxyde d'hydrogène (H2O2), en tant qu'espèce réactive de l'oxygène, est largement généré dans de nombreux systèmes biologiques. Il a été considéré comme une molécule de signalisation importante qui médie divers processus physiologiques et biochimiques chez les plantes. Le métabolisme normal dans les cellules végétales entraîne H2O2 génération, à partir de diverses sources. De plus, il est maintenant clair que l'oxyde nitrique (NO) et le calcium (Ca 2 & 43 ) fonctionnent comme des molécules de signalisation dans les plantes. Les deux H2O2 et NO sont impliqués dans le développement des plantes et les réponses abiotiques. Un large éventail de preuves suggèrent que le NO pourrait être généré dans des conditions de stress similaires et avec une cinétique similaire à celle de H2O2. L'interaction entre H2O2 et le NO a des implications fonctionnelles importantes pour moduler les processus de transduction dans les plantes. De plus, une interaction étroite existe également entre H2O2 et Ca 2 & 43 en réponse au développement et aux stress abiotiques chez les plantes. Réponses cellulaires à H2O2 et les systèmes de signalisation Ca 2 & 43 sont complexes. Il y a pas mal d'interaction entre H2O2 et la signalisation Ca 2 & 43 en réponse à plusieurs stimuli. Cette revue vise à introduire ces preuves dans notre compréhension de la diaphonie entre H2O2, NO et Ca 2+ qui régule la croissance et le développement des plantes, et d'autres réponses cellulaires et physiologiques aux stress abiotiques.


Diaphonie entre l'acide abscissique et l'oxyde nitrique sous stress thermique : explorer de nouveaux points de vue

Le stress thermique affecte négativement le potentiel de croissance des plantes. On rapporte que le réchauffement climatique augmente dans l'intensité, la fréquence et la durée des vagues de chaleur, affectant finalement l'écologie, l'agriculture et l'économie. Avec une augmentation attendue de la température moyenne de 2 à 3 °C au cours des 30 à 50 prochaines années, la production végétale est confrontée à une grave menace pour des conditions de croissance sous-optimales. L'acide abscissique (ABA) et l'oxyde nitrique (NO) sont des régulateurs de croissance impliqués dans l'adaptation au stress thermique en s'affectant mutuellement et en modifiant le processus d'adaptation. L'interaction entre ces molécules a été discutée dans diverses études en général ou dans des conditions de stress cependant, concernant la température élevée, leur interaction a été peu étudiée. Dans la présente revue, l'accent est mis sur le rôle de ces molécules sous stress thermique en mettant l'accent sur les différentes interactions possibles entre l'ABA et le NO car les deux régulent la fermeture des stomates et d'autres molécules, y compris le peroxyde d'hydrogène (H2O2), le sulfure d'hydrogène (H2S), antioxydants, proline, glycine bétaïne, calcium (Ca 2+ ) et protéine de choc thermique (HSP). L'exploration de la diaphonie entre l'ABA et le NO avec d'autres molécules soumises à un stress thermique nous fournira une connaissance complète du mécanisme de tolérance à la chaleur des plantes qui pourrait être utile pour développer des variétés résistantes au stress thermique.

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Chapitre 2 : Études in vitro

Aperçu

Ici, nous avons cherché à examiner les effets de la stimulation électromagnétique à couplage inductif (ICES) de paramètres spécifiques sur la lignée cellulaire MC3T3-E1 de type ostéoblaste.

Des recherches antérieures ont indiqué que la stimulation ICES avec les caractéristiques de forme d'onde correctes peut provoquer une réponse de la voie de l'oxyde nitrique synthase (NOS) médiée par le calcium/calmoduline (Ca/CaM) [7-9]. La stimulation ICES (80 T/s) a été fournie aux cellules MC3T3-E1 étalées dans des plaques à 6 puits à l'aide d'un appareil personnalisé. La L-N-monométhyl arginine a été utilisée comme inhibiteur de NOS et témoin négatif pour tester si la NOS est une voie stimulée par l'ICES. Aucun changement significatif des niveaux de NOS n'a été mesuré entre les groupes de traitement à aucun moment au cours de l'expérience. Tous les niveaux de NOS étaient inférieurs aux limites de détection, ce qui remet en cause les données précédemment rapportées indiquant que l'activité de NOS peut être modulée dans les cellules MC3T3-E1 à l'aide de l'ICES. Des recherches supplémentaires devraient être menées pour examiner quelles voies sont modulées par le CIEM. Il est possible que différents types d'ICES modulent différentes voies inflammatoires.

Introduction

La thérapie par champ électromagnétique est considérée comme un agent de guérison depuis de nombreuses années.

Alors que les anciens documentent l'utilisation de ferromagnétiques présumés comme agent analgésique et cicatrisant, l'efficacité de tels traitements est remise en question depuis de nombreuses années. Plus récemment, d'autres formes de thérapie électromagnétique ont été introduites comme thérapeutiques potentielles pour diverses affections, mais la question du mécanisme a échappé aux scientifiques jusqu'aux années 1950, lorsque des travaux pionniers ont été réalisés par Fukada et Yasuda dans le domaine de l'orthopédie [23,24]. Fukada et Yasuda ont émis l'hypothèse et découvert que les os sont de nature piézoélectrique. La découverte que les propriétés piézoélectriques de l'os sont directement liées à son augmentation et à sa dégradation a conduit à l'idée que la guérison osseuse pourrait être accélérée en utilisant des champs électriques appliqués de l'extérieur. Les travaux pionniers de Bassett et. Al. ont montré que la guérison des fractures sans consolidation pouvait être provoquée et accélérée en utilisant des champs électriques appliqués de manière externe [12-14]. Au milieu des années 1970, alors que l'application de champs électriques à la régénération osseuse était à l'étude, l'idée que d'autres tissus pourraient être stimulés à l'aide de champs électriques appliqués de l'extérieur est apparue. Des méthodes couplées capacitivement et inductivement ont été explorées et se sont avérées susciter des réponses cellulaires. Il a également été noté que les tissus non piézoélectriques répondaient à la stimulation électrique. Alors que la notion selon laquelle les champs électriques appliqués de l'extérieur peuvent provoquer des réponses est assez facile à conceptualiser compte tenu de la grande proportion d'ions aqueux dans le corps, le mécanisme de transduction exact était inconnu. En 1974, Arthur Pilla a proposé une description mathématique de l'interaction entre les tissus et les champs électriques basée sur la modulation des voies de transduction du signal ion-dépendantes/déclenchées [2]. En particulier, Arthur Pilla a développé ses travaux en étudiant l'interaction Calcium-Calmoduline (Ca/CaM) dans les cellules. Puisque le calcium dans le corps existe sous forme d'ion (Ca 2+ ), on pourrait s'attendre à ce qu'il soit influencé pour migrer en présence d'un champ électrique. Ainsi, Arthur Pilla a construit un modèle mathématique qui a examiné la possibilité d'utiliser des méthodes à couplage capacitif et inductif pour stimuler la liaison Ca/CaM dans les cellules. Sur la base de la cinétique de liaison de style Michaelis-Menten, Pilla a proposé que l'ICES puisse être utilisé pour stimuler la voie anti-inflammatoire de l'oxyde nitrique (NO) médiée par Ca/CaM dans les conditions de forme d'onde appropriées. Plus précisément, Pilla a découvert que seules des fréquences, des longueurs d'impulsion et des amplitudes particulières provoquent réellement une réponse cellulaire [7,12,13,18,19,21]. Notre conjecture est que le paramètre de stimulation le plus important dans ICES est le taux de changement du flux magnétique. Notre hypothèse est que des taux plus élevés de flux magnétique ont la capacité d'induire des forces électromotrices plus importantes et donc de fournir des signaux physiologiquement pertinents aux tissus. Ici, nous cherchons à reproduire des recherches précédemment effectuées sur le terrain, tout en explorant la possibilité que notre protocole ICES agisse via un mécanisme établi.

Matériaux et méthodes

Culture de cellules

Des cellules MC3T3-E1 de type ostéoblaste (Passage 31) ont été obtenues auprès de l'Université de Caroline du Nord à Chapel Hill Tissue Culture Facility (UNC TCF) au Lineberger Cancer Research Center et stockées sur de l'azote liquide jusqu'à utilisation. Les cellules ont été cultivées dans du &alpha-MEM sans rouge de phénol (Invitrogen/GIBCO, Carlsbad, CA, SKU 41061-029) obtenu auprès de l'UNC TCF, complété avec 10 % de FBS (Cellgro, Manassas, VA), 100 UI/mL de pénicilline , 100 µg/mL de streptomycine (Cellgro, Manassas, VA) et 50 µg/mL d'acide ascorbique (Fisher Scientific, Pittsburg, PA). Certains groupes ont également reçu une dose de 300 µM de N-monométhyl-L-arginine (L-NMMA) comme inhibiteur de NOS (Acros Organics, Geel, Belgique). Les cellules ont été cultivées dans des boîtes de Pétri de 15 cm jusqu'à ce qu'environ 80 % de la surface soit recouverte, puis les cellules ont été divisées en 10 boîtes de Pétri de 10 cm avant d'être réparties dans des plaques de 6 puits à une concentration de 78 cellules/mm 2 (5x10 5 cellules/mL).

Les cellules du même passage (passage 32) ont été utilisées à la fois dans les groupes témoins et dans les groupes de traitement pour s'assurer qu'aucune différence n'était due au passage des cellules.

De plus, chaque plaque à 6 puits contenait à la fois des groupes de traitement et des groupes fictifs. Les bobines actives (groupe de traitement) ont été disposées dans la configuration illustrée à la figure 7. Notez que les centres des bobines inactives sont à environ 40 mm des groupes de traitement et ne sont donc pas affectés par les champs ICES. Cependant, en tant que contrôle, un ensemble de plaques à 6 puits avait toutes les bobines actives et un autre avait des bobines complètement inactives. La température a été surveillée à l'aide d'une caméra infrarouge (FLIR Systems Inc., Suède) afin de s'assurer qu'aucun échauffement thermocouple/thermomètre inductif ne se produisait.

Protocole de stimulation ICES

Les cellules plaquées dans des plaques à 6 puits ont été placées dans un plateau conçu sur mesure qui a permis à 6 paires (12 au total) de bobines (28 AWG, 80 tours, 35 mm de diamètre moyen) d'être positionnées de manière concentrique au-dessus et au-dessous de chacun des 6 puits du plaque (figure 7). Les bobines ont été alimentées pour fournir une stimulation de 80 T/s via un circuit personnalisé, comme indiqué sur la figure 8. Tous les composants électroniques étaient logés à l'extérieur des incubateurs et des câbles plats ont été utilisés pour connecter les bobines de stimulation à l'électronique génératrice d'impulsions.

Figure 8. Schéma montrant le modèle 3D du stimulateur ICES 6 puits in vitro (gauche) du stimulateur de plaque 6 puits ICES. (À droite) Photographie du stimulateur ICES assemblé avec des circuits d'entraînement individuels capables de fournir diverses doses d'amplitude. Les paramètres de stimulation sont illustrés à la figure 8.

Figure 9. Dessin représentatif des protocoles de stimulation ICES utilisés tout au long des expériences présentées ici. Le premier protocole de stimulation alterne des impulsions positives et négatives toutes les 200 ms. Les deuxième et troisième protocoles consistent en cinq impulsions rapides successives suivies d'une période de repos d'une seconde. L'amplitude dicte le dosage final (40, 80, 120 ou 160 T/s).

Comptage cellulaire et test de viabilité

Afin d'évaluer la croissance générale et la santé des cellules utilisées, des numérations cellulaires et des tests de viabilité ont été effectués le dernier jour de culture (Jour 15). Le bleu trypan a été utilisé pour évaluer la viabilité cellulaire. Brièvement, les cellules ont été trypsinisées (0,05 % de trypsine-EDTA, Gibco 25300) et remises en suspension dans 10 ml de milieu de croissance, centrifugées dans des tubes coniques de 50 ml pendant 5 minutes à 100 xg. Les cellules ont ensuite été remises en suspension dans 1 ml de PBS et mélangées avec une partie égale de 0,4% de colorant bleu trypan. Les cellules ont ensuite été comptées après 3 minutes d'incubation à l'aide d'un hématimètre.

Dosage de l'oxyde nitrique

Étant donné que la voie d'intérêt proposée est la voie de NO médiée par Ca/CaM, nous avons trouvé pertinent d'évaluer, indirectement, la quantité de NO produite par les cellules cultivées. Afin d'approfondir l'affirmation selon laquelle la production de NO se fait via la voie NOS, nous avons divisé les groupes de traitement en deux. Un groupe de traitement a reçu une dose de 300 & microM de L-N-monométhy-L-arginine (L-NMMA), un inhibiteur sélectif de la NOS, tandis que l'autre n'en a pas reçu. Puisque le NO est un radical libre instable, la méthode la plus accessible disponible pour mesurer la concentration de NO dans les cellules cultivées consistait à mesurer le sous-produit indirect du métabolisme du NO, le nitrite. Les niveaux de nitrite ont été évalués à l'aide de la réaction de Griess (référence papier de Griess) à chaque fois que les cellules ont été alimentées (jours 0, 2, 4, 7 et 9). Les réactifs de Griess ont été fournis par le kit Promega G2930 (Promega, Madison, WI). En bref, les milieux conditionnés ont été récoltés et 50 µL de chaque échantillon ont été aliquotés dans une plaque à 96 puits en triple. Aux échantillons ont été ajoutés 50 µL de solution de sulfonamide avant incubation pendant 10 minutes en l'absence de lumière à température ambiante. À l'aide d'une pipette multicanaux, 50 µL de solution NED ont été ajoutés à chaque puits et incubés à température ambiante pendant 10 minutes en l'absence de lumière. Enfin, des mesures d'absorbance à 550 nm ont été prises et la concentration de nitrite déterminée à partir d'une courbe standard.

Résultats

Aucun changement dans les niveaux d'oxyde nitrique n'a été observé dans aucun des groupes de traitement ou de contrôle tout au long de l'expérience. Toutes les valeurs observées étaient inférieures aux limites de détection du test utilisé pendant toute la durée de l'expérience. La figure 9 montre les résultats du dosage NOS au cours du temps de l'expérience. Les cellules ont été vérifiées pour la viabilité et aucune réduction significative de la viabilité des cellules n'a été notée dans aucun des groupes.

Figure 10. Tracé du nitrite en fonction du temps pour les milieux conditionnés d'une étude in vitro. Un tracé de la concentration de NO (en &muM) pour différents moments tout au long de l'expérience pour chaque groupe de traitement. Tous les points sont en dessous de la limite de détection de la réaction (2,5 & uM) utilisée dans cette expérience.

Discussion

Les résultats observés dans cette expérience remettent en cause plusieurs résultats précédemment observés dans la littérature. Spécifiquement, dans les cultures cellulaires de la taille étudiée ici et de celles étudiées dans la littérature, on pourrait s'interroger sur l'opportunité d'utiliser la réaction de Griess pour surveiller les niveaux de nitrite. Plus précisément, les valeurs précédemment rapportées dans la littérature sont égales ou inférieures à la limite de détection de réaction pour la réaction de Griess. Cependant, en supposant que la réaction de Griess est suffisamment sensible pour détecter les faibles niveaux de NO qui seraient produits dans le

environnements de culture cellulaire utilisés ici et dans la littérature, plusieurs explications alternatives existent pour les écarts observés.

Une explication possible des résultats observés est que les protocoles de stimulation ICES utilisés dans cette étude sont significativement différents de ceux précédemment étudiés dans la littérature. Peut-être que le protocole ICES utilisé ici n'est pas aussi efficace pour la stimulation à la dose donnée que les protocoles précédemment étudiés. Le résultat peut être que la stimulation ICES utilisée dans cette expérience n'entraîne pas d'augmentation significative de l'activité NOS ou de la production de NO. Alternativement, on pourrait s'attendre à ce qu'il existe une possibilité que notre protocole ICES ne stimule pas la même voie NOS dépendante de Ca/CaM, ce qui conduit à une absence totale de différence dans la production de NO entre les groupes.

En fin de compte, l'objectif d'ICES est d'aider à soulager la douleur et l'inflammation. Il y a encore plusieurs voies à discuter qui sont directement impliquées dans la douleur et l'inflammation, par exemple la voie de l'acide arachadonique, une voie proéminente et importante impliquée dans de nombreux effets inflammatoires différents. Étant donné que les études in vitro échouent souvent dans leur capacité à se traduire directement en clinique, il est important que les études futures cherchent soit à traduire les résultats in vitro, soit à se concentrer sur des études animales et humaines. Afin d'établir l'efficacité de l'ICES en tant qu'anti-inflammatoire, il est peut-être plus pertinent d'envisager des études animales. Un modèle d'inflammation bien établi, tel que le modèle d'œdème de la coussinet plantaire à la carraghénine, doit être choisi et l'efficacité de l'ICES sur un tel modèle doit être testée. Ce n'est qu'alors qu'il existe des preuves raisonnables pour soutenir une exploration plus approfondie des mécanismes possibles.


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1. DATE DU COMPTE RENDU (JJ-MM-AAAA)

3. DATES COUVERTES (De à)

4. TITRE ET SOUS-TITRE

5c. NUMÉRO D'ÉLÉMENT DE PROGRAMME

7. NOM(S) ET ADRESSE(S) DE L'ORGANISME PERFORMANT

Détachement de toxicologie du Centre de recherche en santé navale

2612 Fifth Street, Bâtiment 433

8. NUMÉRO DE RAPPORT DE L'ORGANISME PERFORMANT

9. NOM(S) ET ADRESSE(S) DE L'ORGANISME DE PARRAINAGE/SUIVI

Détachement de toxicologie du Centre de recherche en santé navale

2612 Fifth Street, Bâtiment 433

10. ACRONYME(S) DU COMMANDITAIRE/MONITEUR

11. NUMÉRO(S) DU RAPPORT DU COMMANDITAIRE/CONTRLEUR

12. DÉCLARATION DE DISTRIBUTION/DISPONIBILITÉ

Autorisé pour une diffusion publique, la distribution est illimitée.

14. ABSTRAIT (maximum 200 mots)

Ce rapport résume les ressources humaines, animales et in vitro des études portant sur les effets biologiques et sur la santé d'une exposition aiguë ou à long terme au JP-8, à ses produits de combustion et à chacun des six principaux constituants chimiques du JP-8 dont le potentiel de toxicité humaine est connu.

17. LIMITATION DU RÉSUMÉ

19a. NOM DE LA PERSONNE RESPONSABLE

19b. NUMÉRO DE TÉLÉPHONE (Inclure l'indicatif régional)

Formulaire standard 298 (Apoc. 8/98)

Prescrit par ANSI Std. Z39.18

1. DATE DU RAPPORT. Date de publication complète, y compris le jour, le mois et l'année, si disponible (par exemple, 1er janvier 88). Doit citer au moins l'année et être conforme à l'an 2000, p. 30-06-1998 XX-06-1998 xx-xx-1998..

2. TYPE DE RAPPORT. Indiquez le type de rapport, tel que final, technique, intermédiaire, mémoire, mémoires de maîtrise, progrès, trimestriel, de recherche, spécial, étude de groupe, etc.

3. DATES VISÉES. Indiquez la période pendant laquelle le travail a été effectué et le rapport a été rédigé, par exemple, juin 1997 - juin 1998 1-10 juin 1996 mai - novembre 1998 novembre 1998.

4. TITRE. Entrez les titres et sous-titres avec le numéro de volume et le numéro de pièce, le cas échéant. Sur les documents classifiés, saisir le classement du titre entre parenthèses

5a. NUMÉRO DE CONTRAT. Saisissez tous les numéros de contrat tels qu'ils apparaissent dans le rapport, par ex. F33615-86-C-5 169.

5b. NUMÉRO D'OCTROI. Saisissez tous les numéros de subvention tels qu'ils apparaissent dans le rapport, par ex. AFOSR-82-1234.

5c. NUMÉRO D'ÉLÉMENT DE PROGRAMME. Saisissez tous les numéros de projet tels qu'ils apparaissent dans le rapport, par ex. 61101 A.

5d. NUMÉRO DE PROJET. Saisissez tous les numéros de projet tels qu'ils apparaissent dans le rapport, par ex. 05 RF0330201 T4112.

5e. NUMÉRO DE TÂCHE. Saisissez tous les numéros de tâche tels qu'ils apparaissent dans le rapport, par ex. 001 AFAPL30480105.

5f. NUMÉRO D'UNITÉ DE TRAVAIL. Saisissez tous les numéros d'unité de travail tels qu'ils apparaissent dans le rapport, par ex. 001 AFAPL30480105.

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7. NOM(S) ET ADRESSE(S) DE L'ORGANISME PERFORMANT. Auto-explicatif.

8. NUMÉRO DU RAPPORT DE L'ORGANISME PERFORMANT. Saisissez tous les numéros de rapport alphanumériques uniques attribués par l'organisation exécutante, par ex. BRL-1234 AFWL-TR-85-4017-Vol-21 PT-2.

9. NOM(S) ET ADRESSE(S) DE L'AGENCE DE PARRAINAGE/SUIVI. Entrez le nom et l'adresse de l'organisation ou des organisations financièrement responsables et surveillant les travaux.

10. ACRONYME(S) DU COMMANDITAIRE/moniteur. Entrez, si disponible, par ex. BRL, ARDEC, NADC.

11. NUMÉRO(S) DE RAPPORT DU COMMANDITAIRE/moniteur. Entrez le numéro de rapport tel qu'attribué par l'agence de parrainage/surveillance, si disponible, par ex. BRL-TR-829 -215.

12. DÉCLARATION DE DISTRIBUTION/DISPONIBILITÉ. Utilisez les déclarations de disponibilité mandatées par l'agence pour indiquer la disponibilité publique ou les limites de distribution du rapport. Si des limitations/restrictions supplémentaires ou des marquages ​​spéciaux sont indiqués, suivez les procédures d'autorisation de l'agence, par ex. RD/FRD, PROPIN, ITAR, etc. Inclure les informations de copyright.

13. NOTES SUPPLÉMENTAIRES. Saisissez les informations non incluses ailleurs telles que : préparé en collaboration avec la traduction du rapport remplace : ancien numéro d'édition, etc.

14. RÉSUMÉ. Un bref (environ 200 mots) factuel sommaire des informations les plus significatives.

15. CONDITIONS D'OBJET. Mots ou phrases clés identifiant les principaux concepts du rapport.

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Questions courantes sur les maladies cardiaques.

Quelle est la cause sous-jacente fondamentale de TOUTES les maladies cardiaques?
La principale cause de LAL maladie cardiovasculaire est l'hypoascorbémie, qui est un manque d'ascorbate (minéral C tamponné). Lorsque votre corps n'a pas assez d'ascorbate, la couche endothéliale des artères développe un scorbut subclinique, qui sont de minuscules fissures dans les artères et commencent à saigner. Pour compenser, votre corps crée des lipoprotéines (a) pour boucher les fissures. Ensuite, le fibrinogène se fixe à la fissure bouchée et forme, ce qui ressemble à un filet sur la zone lésée de l'artère. Ce filet commence à collecter les « déchets » qui flottent dans votre sang, comme le plomb, le cadmium, l'aluminium, le mercure (provenant des vaccins), les triglycérides, etc. Ensuite, le mauvais calcium, comme les produits laitiers pasteurisés et le carbonate de calcium, durcit tous les "déchet". Maintenant, vous avez une accumulation de plaque. La « malbouffe » peut également provenir des gras trans et des aliments non digérés.

La cause principale d'une crise cardiaque est un caillot, mais si les vaisseaux sanguins n'étaient pas rétrécis et obstrués par la plaque, les caillots seraient inoffensifs. La plaque et le ralentissement de la vitesse du sang sont les causes sous-jacentes de près de 1 000 000 de décès cardiaques aux États-Unis chaque année.

Quels sont les signes avant-coureurs d'une maladie cardiaque?
Le principal signe avant-coureur d'une maladie cardiaque est l'hypertension artérielle (hypertension). Les maladies cardiovasculaires sont causées par une plaque et un caillot qui se détachent et obstruent l'artère, ou une formation spontanée et inexpliquée d'un caillot. L'hypertension est une autre accumulation de plaque, mais au lieu d'être dans les artères, elle se trouve dans les reins.

Qu'est-ce que les maladies cardiaques et les accidents vasculaires cérébraux ont en commun?
Les maladies cardiaques sont causées par une accumulation de plaque, tout comme les accidents vasculaires cérébraux. Il existe deux types d'AVC, systémiques (blocage) et hémorragiques (éclatement d'un vaisseau sanguin). Accidents vasculaires cérébraux, maladies cardiaques, hypertension. tous ces éléments relèvent des maladies cardiovasculaires. Les crises cardiaques sont causées par un caillot dans le cœur, les accidents vasculaires cérébraux sont causés par un caillot dans le cerveau.

Comment développer ses muscles tout en nettoyant les artères ?
En 1994, la "molécule de l'année" est allée au monoxyde d'azote. Le Dr Louis Ignarro a reçu un prix Nobel en 1998 pour ses travaux sur l'oxyde nitrique. L'oxyde nitrique est le nouveau supplément que les athlètes professionnels utilisent pour développer leurs muscles. C'est également l'un des principaux composants pour nettoyer la plaque des parois artérielles et abaisser la pression artérielle. L'oxyde nitrique est un vasodilatateur, qui ouvre les vaisseaux sanguins et augmente la circulation. Plus d'oxygène dans les muscles signifie un meilleur entraînement et un temps de récupération plus rapide.

Comment éliminer toutes les maladies cardiaques ?
Débarrassez-vous de la plaque dans votre corps. Les aliments non digérés pénètrent dans la circulation sanguine et se fixent aux accumulations dans les vaisseaux sanguins, car nous cuisons toutes les enzymes digestives de nos aliments. L'ajout d'enzymes digestives lorsque vous mangez quelque chose aide à décomposer vos aliments afin qu'ils puissent être digérés correctement et évitent que des « déchets » supplémentaires ne se promènent dans votre sang.

L'oxyde nitrique, de la L-Arginine et de la L-Citruline, est un vasodilatateur, il ouvre donc les vaisseaux sanguins, augmente la circulation et aide à nettoyer les artères. Le Dr Louis Ignarro a remporté un prix noble en 1998 pour son travail sur l'oxyde nitrique et ses utilisations, allant des maladies cardiaques au cancer en passant par l'impuissance.
Le calcium biodisponible, un bon calcium, aide également à nettoyer les parois des artères, avec le bon mélange d'acides gras essentiels. Cette combinaison d'acides aminés, d'huiles et d'enzymes peut faire des merveilles pour aider les centaines de milliers de décès qui surviennent CHAQUE ANNÉE à cause des maladies cardiovasculaires aux États-Unis seulement.

QUESTIONS SUR LE CANCER


Découverte et potentiel thérapeutique des antagonistes des récepteurs des kinines

Introduction: Les kinines sont des hormones peptidiques bioactives qui exercent des effets biologiques en activant deux types de récepteurs couplés aux protéines G, à savoir, B1 (B1R et B2 (B2R). Ceux-ci modulent les fonctions cellulaires physiologiques normales, les troubles inflammatoires et la cancérogenèse. De nouveaux antagonistes des récepteurs de kinine ont été synthétisés et leur efficacité évaluée.

Domaines couverts: Les auteurs fournissent une revue complète de la biologie cellulaire et moléculaire des kinines et de leurs récepteurs ainsi que l'évolution et la découverte d'antagonistes sélectifs peptidiques et non peptidiques. Les auteurs décrivent le in vitro et in vivo méthodes utilisées pour comprendre les rôles fonctionnels relatifs de B1R et B2R en physiologie et physiopathologie. De plus, les auteurs traduisent l'évaluation des antagonistes des kinines dans des modèles précliniques sélectionnés et des indications cliniques associées. La littérature a été étudiée à partir de publications originales, de sources standard, de SciFinder, de demandes de brevet et d'essais cliniques.

Opinion d'expert: Les auteurs suggèrent que plusieurs domaines clés de la biologie fonctionnelle doivent être pris en considération, à savoir : la réévaluation, en particulier in vivo, du mécanisme d'action et des rôles fonctionnels relatifs du B1R et B2R en physiologie et maladies aiguës et chroniques chez les animaux et l'homme besoin de modèles animaux améliorés avec une utilisation accrue de systèmes humanisés et humains développement de sondes fluorescentes à utiliser in vivo chez l'animal et l'homme en utilisant des techniques d'imagerie avancées combinant des antagonistes des récepteurs de kinine et une chimiothérapie traditionnelle pour divers cancers.


Activation des cytokines et du facteur de croissance in vivo et in vitro après une lésion de la moelle épinière

Les lésions de la moelle épinière entraînent une série de mécanismes interconnectés délétères qui perturbent la vie, englobés par les lésions primaires et secondaires. Ces événements sont médiés par la régulation positive de gènes jouant un rôle dans l'inflammation, la transcription et les protéines de signalisation. En particulier, les cytokines et les facteurs de croissance sont des protéines de signalisation qui jouent un rôle important dans la physiopathologie de la SCI. L'équilibre entre les effets pro-inflammatoires et anti-inflammatoires de ces molécules joue un rôle critique dans la progression et l'évolution de la lésion. Les phénotypes inflammatoires excessifs Th1 et Th17 observés après SCI font pencher la balance vers un environnement pro-inflammatoire, ce qui exacerbe les mécanismes délétères présents après la blessure. Ces mécanismes incluent la perturbation de la barrière sanguine de la moelle épinière, l'œdème et le déséquilibre ionique, en particulier les concentrations intracellulaires de calcium et de sodium, l'excitotoxicité du glutamate, les radicaux libres et la réponse inflammatoire contribuant au processus neurodégénératif qui se caractérise par la démyélinisation et l'apoptose du tissu neuronal. .

1. Introduction

La lésion traumatique de la moelle épinière (SCI) est une condition médicale complexe qui perturbe la vie en raison des effets néfastes sur la vie sociale, familiale et personnelle, qui incluent dans la majorité des cas une paralysie permanente due à la faible capacité de régénération du système nerveux central. (SNC).

SCI déclenche une série de mécanismes interconnectés qui peuvent être divisés en blessure primaire et secondaire. La perturbation physique directe et immédiate des neurones, des cellules gliales et des vaisseaux sanguins constitue la principale lésion. À son tour, la blessure secondaire consiste en une cascade de mécanismes cellulaires et moléculaires autodestructeurs qui aggravent la blessure primaire et conduisent à un élargissement de la zone initiale du traumatisme [1–4]. Plusieurs mécanismes interviennent dans cette dernière phase de la lésion, notamment une perturbation vasculaire, une augmentation de la perméabilité de la barrière hémato-médullaire, une dérégulation ionique, un œdème, une concentration excessive de calcium intracellulaire, une excitotoxicité du glutamate, une peroxydation lipidique, une réaction inflammatoire autoréactive et l'apoptose [5] . En fin de compte, la somme de ces processus provoque la mort cellulaire, la démyélinisation et la dégénérescence axonale à l'épicentre de la blessure et dans les régions environnantes.

Ces changements cellulaires et moléculaires qui surviennent tôt après la SCI altèrent les profils d'expression génique, qui se caractérisent par une régulation positive significative des gènes jouant un rôle dans la transcription, l'inflammation et les protéines de signalisation [6]. Les preuves suggèrent que l'inflammation qui en résulte médiée par les cytokines, les facteurs de croissance et les molécules apparentées joue un rôle à la fois dans les dommages et la réparation du tissu neural blessé [7-9]. L'équilibre critique entre ces processus joue un rôle majeur dans la progression et l'issue d'un processus neurodégénératif [10].

Les cytokines englobent une grande famille de petites protéines de signalisation impliquées dans la communication intercellulaire qui sont normalement associées à la réponse immunitaire et à sa modulation, mais qui ont des effets pléiotropes sur la physiologie de la santé et de la maladie, notamment la croissance, la survie et la différenciation cellulaires. Ces molécules, que l'on peut classer en peptides, protéines ou glycoprotéines, sont sécrétées par de nombreuses cellules et peuvent être regroupées en catégorie pro-inflammatoire ou anti-inflammatoire en fonction du bilan final de leurs effets [10]. Par la suite, les facteurs de croissance sont des protéines synthétisées par une grande variété de cellules qui stimulent la survie cellulaire, la chimiotaxie, la prolifération et la différenciation [11, 12]. Le but de cette revue est d'exposer le rôle des cytokines et des facteurs de croissance dans la pathogenèse de la SCI, puisque l'étude de ces molécules pourrait mettre en lumière de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles qui pourraient réduire les processus dégénératifs qui se produisent après la SCI.

2. Mécanismes autodestructeurs après une lésion de la moelle épinière

2.1. Perturbation de la barrière sanguine de la moelle épinière

Les barrières vasculaires sang-SNC sont constituées de complexes de protéines de jonction d'adhérence et de jonctions serrées, de pattes d'astrocytes, de microglies périvasculaires, de péricytes et de cellules endothéliales capillaires continues intégrées dans la membrane basale qui séparent et protègent le SNC des métabolites et des substances neurotoxiques présentes dans le système circulation [13-15]. Cette infrastructure permet à la barrière hémato-encéphalique (BHE) et à la barrière sanguine de la moelle épinière (BSCB) de réguler le transport des molécules, l'interaction entre le SNC et le système immunitaire, et contribue au maintien de l'homéostasie dans le cerveau et la moelle épinière.

L'un des premiers événements consécutifs à une LME traumatique est la rupture du BSCB par une force mécanique qui détruit le tissu neural et déchire les membranes des cellules neuronales et endothéliales [5]. La réponse inflammatoire qui en résulte perturbe le microenvironnement de la moelle épinière, altère la perméabilité vasculaire, facilite l'entrée des cellules immunitaires périphériques et expose le tissu adjacent non lésé à des molécules potentiellement nocives [16, 17]. Ces molécules comprennent des cytokines inflammatoires précoces telles que l'interleukine 1?? (IL-1??) et facteur de nécrose tumorale ?? (TNF??) en outre, ils pourraient inclure l'oxyde nitrique (NO • ), les espèces réactives de l'oxygène (ROS), l'élastase et la métalloprotéinase matricielle-9 (MMP-9) [17]. L'importance du BSCB est mise en évidence par la corrélation positive entre l'augmentation de la perturbation de la barrière et l'amélioration de la locomotion motrice 14 jours après la SCI [18–20].

Une conséquence supplémentaire d'une telle perturbation est une série de changements réglementaires dans les systèmes de transport pour les cytokines sélectives qui peuvent induire des effets régénérateurs ou destructeurs. En particulier, il y a une régulation à la hausse du système de transport de TNF?? après SCI qui reste saturable malgré la perturbation BSCB. L'augmentation du TNF?? a lieu avant les autres cytokines dans la SCI et est médiée par le transport basé sur les récepteurs composé de TNFR1 (p55) et TNFR2 (p75) [21]. TNF?? a un rôle dans l'inflammation, la destruction de la myéline, la mort cellulaire neuronale apoptotique et la toxicité des astrocytes. Néanmoins, cette cytokine est également capable de stimuler l'excroissance des neurites, la sécrétion de facteurs de croissance et le remodelage tissulaire [21]. Il a été suggéré que le TNF?? a un double rôle : délétère à la phase aiguë, mais bénéfique à la phase chronique après LM [22].

De même, le facteur inhibiteur de la leucémie (LIF) utilise un système de transport médié par le LIFR (gp190), qui est régulé à la hausse par la perturbation de la barrière, mais reste saturable malgré cet événement [21, 23]. Le LIF est impliqué dans l'activation des microglies/macrophages et dans la réponse pro-inflammatoire dans la SCI [24]. En revanche, il a été démontré que le LIF prévient l'apoptose des oligodendrocytes chez les souris atteintes de SCI après une surhémisection, notamment controlatérale à la lésion de la moelle épinière, grâce à l'induction des voies de signalisation JAK/STAT et Akt ainsi qu'en potentialisant l'expression de la molécule anti-apoptotique, cIAP2. . L'apoptose réduite des oligodendrocytes après SCI avec administration de LIF a entraîné une diminution substantielle de la démyélinisation montrée par la préservation de la myéline lamellée entourant les axones viables et le dépôt de la protéine basique de la myéline dégradée. Les données suggèrent que le LIF signale la survie dans les oligodendrocytes après SCI, empêche la vague secondaire de démyélinisation, et réduit ainsi les dépôts inhibiteurs de myéline et améliore la récupération locomotrice [25].

2.2. Eddème et déséquilibre ionique

Immédiatement après une LM contusionnelle, la rupture de la barrière hémato-SNC provoque une accumulation d'eau dans le compartiment extracellulaire et entraîne la production d'un œdème du tissu neural [26, 27]. Il s'agit d'un processus qui peut aggraver la blessure initiale et entraîner une paraplégie, voire la mort [13]. L'augmentation ultérieure de la perméabilité vasculaire et la formation d'œdème pourraient également être en partie médiées par le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) et le proto-oncogène tyrosine-protéine kinase (Src/c-Src) qui existe en aval du VEGF [28]. Il est à noter que l'administration de VEGF a entraîné une augmentation de la perméabilité du BSCB de la phase aiguë à la phase chronique, ce qui est intéressant puisqu'il est considéré comme un composant impliqué dans l'angiogenèse, la neurogenèse et la récupération locomotrice [29].

Au fur et à mesure que la lésion secondaire progresse, cette accumulation de liquide dans le SNC se caractérise par un déséquilibre ionique, qui consiste en une augmentation de la concentration intracellulaire de Na + et Ca 2+ , en conjonction avec une concentration extracellulaire élevée de K + et Mg + [30 –32]. Par conséquent, les ions Na + et Ca 2+ attirent les molécules d'eau dans la cellule et provoquent un œdème. L'accumulation de liquide qui en résulte propulse alors la compression des tissus adjacents et le développement de l'ischémie, ce qui conduit à des phénomènes plus autodestructeurs tels que la production de radicaux libres, la peroxydation lipidique et l'inflammation. Il est important de noter que l'œdème qui survient après une lésion médullaire contagieuse est directement lié au traumatisme initial et au dysfonctionnement moteur subi par la personne affectée [27, 33].

Les astrocytes sont les principaux régulateurs du transport de l'eau dans le SNC, où ils sont en outre liés au maintien de l'homéostasie ionique, à la mise en mémoire tampon spatiale du potassium extracellulaire, à la transduction du signal calcique, à la neurogenèse adulte et à l'absorption et la libération de neurotransmetteurs [34-36]. Une molécule exprimée dans les pieds terminaux des astrocytes, les processus des astrocytes et la membrane basolatérale des cellules épendymaires est l'Aquaporine 4 (AQP4), le canal d'eau prédominant dans le SNC [36]. Des études récentes indiquent que l'AQP4 régule les fonctions astrocytaires susmentionnées [36].

De plus, il a été démontré que l'absence d'AQP4 réduit les cytokines pro-inflammatoires dans les astrocytes tels que le TNF.?? et l'interleukine-6 ​​(IL-6) après une lésion du SNC [37]. Il est important de mentionner que le rôle de l'AQP4 dans la résolution de l'œdème est encore débattu [37]. Néanmoins, des preuves démontrent que l'AQP4 a un rôle essentiel dans la formation et la distribution de l'œdème et qu'il est intrinsèquement impliqué dans le développement du processus inflammatoire après une atteinte du SNC [37].

D'autre part, les neurones régulent la transmission synaptique et la plasticité neuronale par l'activation de récepteurs et de canaux membranaires dans les neurones adjacents. Les neurotransmetteurs libérés peuvent se lier aux récepteurs inhibiteurs (GABA)ergiques ou aux récepteurs excitateurs du glutamate tels que l'acide amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPA), N-méthyl-D-aspartate (NMDA), kainate et métabotropique récepteurs [38]. Dans les réseaux locomoteurs de la moelle épinière, les canaux K + (SK) activés par Ca 2+ et sensibles à l'apamine contrôlent l'activation des neurones constitutifs et régulent le rythme locomoteur. Les canaux Ca 2+ voltage-dépendants (VGCC), tels que les canaux Ca 2+ de type N, sont considérés comme les principaux activateurs des canaux SK [39], qui, au début du développement, jouent un rôle dans l'excroissance des neurites et l'organisation fonctionnelle des synapses neuromusculaires [40 ]. Les récepteurs NMDA, en plus de contrôler la libération des neurotransmetteurs évoqués, jouent également un rôle dans l'activation des canaux SK dans les dendrites [39, 40]. Il a été démontré que les canaux SK régulent la plasticité synaptique hippocampique, l'apprentissage et la mémoire, en particulier les canaux SK2 [41]. La transmission synaptique implique Ca 2+ et utilise des kinases dépendantes de la calmoduline (CaM) (CaMKIIV), la protéine kinase C, la protéine kinase A, la kinase IP3, la phosphatase Ca 2+ dépendante, la calcineurine B, l'AMP cyclique phosphodiestérase, l'adénylyl cyclase, lCa 2+ dépendante l'oxyde nitrique synthase neuronale (NOS) et les calpaïnes, qui sont des protéases activées par le Ca 2+ [42, 43].

Dans les premières minutes suivant la SCI, un stress oxydatif, une peroxydation lipidique et un dépôt membranaire d'agrégats de protéines ont lieu. Ces processus altèrent les pompes à Ca 2+ et les canaux membranaires cellulaires, y compris ceux présents dans le réticulum endoplasmique. Cette régulation négative est mise en évidence par une concentration accrue de Ca 2+ cytosolique provenant des pools extracellulaires et des stockages intracellulaires de Ca 2+ [44]. Dans des conditions normales, le système tampon Ca 2+ dépendant de l'énergie dans les axones élimine l'excès de Ca 2+ . Cependant, lorsque l'adénosine triphosphate (ATP) est épuisée par les demandes énergétiques excessives de la démyélinisation, ce tampon normal de Ca 2+ échoue et le niveau de Ca 2+ intracellulaire augmente jusqu'à devenir toxique [44]. Le résultat est l'activation chaotique de processus tels que la prolifération, la différenciation, l'apoptose et la transcription des gènes dans les cellules [45].

En plus des canaux mentionnés ci-dessus, les axones ont également une forte concentration de canaux Na + voltage-dépendants répartis le long de leur corps. Ainsi, lorsque la démyélinisation axonale se produit, il y a une augmentation spectaculaire de l'afflux de Na + dans la cellule pendant la propagation du potentiel d'action. L'élimination d'une telle concentration excessive de Na + intracellulaire peut entraîner une dépense métabolique importante de la même manière que l'élimination du Ca 2+, puisque la Na + /K + ATPase maintient le gradient électrochimique de Na + par la consommation d'ATP [46, 47] .

Lorsque les niveaux d'ATP tombent en dessous d'un certain seuil, il y a une augmentation concomitante de la concentration intra-axonale de Na + et Ca 2+ . Par conséquent, le glutamate est libéré et l'échangeur Na + /Ca 2+, qui pompait normalement 1 Ca 2+ en échange de 3 Na + , est inversé [46, 47].

Il est également important de mentionner que la libération ultérieure d'ATP après la lésion augmente dans les zones péritraumatiques pendant 6 heures ou plus [48]. Cette libération excessive d'ATP par le tissu traumatisé après SCI est suivie de l'activation des récepteurs purinergiques P2X de haute affinité. Il est important de noter que les récepteurs P2X7 peuvent également contribuer à l'afflux excessif de Ca 2+ car ils sont régulés à la hausse en réponse à la libération d'ATP induite par la SCI. Cela pourrait expliquer pourquoi les neurones de la moelle épinière répondent à l'ATP par une décharge excessive, suivie d'augmentations irréversibles de Ca 2+ qui aboutissent à la mort cellulaire [49, 50].

De plus, les P2X7R ont été associés à des cellules du système immunitaire qui médient la mort cellulaire cytotoxique (en raison de changements dans les flux d'ions transmembranaires, le gonflement et la vacuolisation) et à celles qui médient les réponses inflammatoires, y compris les médiateurs pro-inflammatoires tels que l'IL-1 et le TNF?? [49, 50].

2.3. Excitotoxicité du glutamate

Les récepteurs du glutamate sont impliqués dans la neurotransmission excitatrice du SNC des mammifères, où ils participent à divers changements dans l'efficacité de la transmission synaptique et induisent des dommages excitotoxiques dans divers troubles neurologiques aigus et chroniques [51, 52]. Le processus d'excitotoxicité fait référence à l'activation excessive des récepteurs par cet acide aminé excitateur qui entraîne la mort neuronale [53].

À peine 15 minutes après la SCI, les niveaux de glutamate à l'épicentre et dans les régions environnantes deviennent six fois plus élevés que les niveaux physiologiques en raison de la surstimulation des récepteurs ionotropes et de l'augmentation massive de Ca 2+ et Na + intracellulaires. Cet afflux de glutamate provoque une surexcitation et une endotoxicité par l'augmentation secondaire de Ca 2+ intracellulaire et l'activation des voies de signalisation dépendantes de Ca 2+ comme mentionné précédemment [54-56]. De plus, les expressions augmentées de gènes liés aux récepteurs des neurotransmetteurs (NMDA, AMPA, Ach, GABA, Glur et Kainate) augmentent la démyélinisation et la destruction des oligodendrocytes [57, 58].

Un mécanisme important pour la réduction du glutamate extracellulaire excessif est l'activité des transporteurs de glutamate tels que le transporteur glial de glutamate 1 (GLT-1) et le transporteur d'aspartate de glutamate (GLAST), qui sont principalement exprimés par les astrocytes [59]. Malheureusement, l'excitotoxicité induite par la concentration extracellulaire de glutamate est renforcée par l'absorption réduite par les astrocytes et la libération de TNF par la microglie??, IL-1??, et ROS qui ont exacerbé les dommages neuronaux [60].

TNF?? et IL-1?? ont montré qu'ils causaient la mort des oligodendrocytes lorsque ces derniers sont placés en coculture avec à la fois des astrocytes et des microglies. Les deux cytokines inhibent les transporteurs de glutamate dans les astrocytes et exposent ainsi les oligodendrocytes à une concentration excessive de glutamate. Il est important de noter que les antagonistes des récepteurs AMPA/kainate glutamate tels que NBQX (2,3-dioxo-6-nitro-7-sulfamoilbenzo(f)quinoxalina) et CNQX (6-cyano-7-nitroquinoxaline-2,3- dione) a bloqué l'IL-1?? toxicité vis-à-vis des oligodendrocytes [61].

TNF?? provoque une excitotoxicité par une série de mécanismes délétères interconnectés. Premièrement, la microglie libère cette cytokine dans la réponse inflammatoire, ce qui induit une libération supplémentaire de TNF??. À son tour, il provoque la libération de glutamate qui agit sur les récepteurs métabotropiques de la microglie et stimule plus de TNF?? Libération. Par la suite, les astrocytes sont stimulés pour libérer du glutamate, qui n'est pas transporté efficacement dans le soma. Enfin, l'augmentation du rapport excitateur/inhibiteur provoque l'entrée excessive de Ca 2+ et la mort neuronale excitotoxique précédemment décrite. La mort neuronale consécutive causée par les concentrations excessives de glutamate stimule davantage la microglie pour qu'elle reste dans un état actif, ce qui inclut la production et la libération de TNF?? dans un cercle vicieux [53]. TNF?? potentialise la cytotoxicité par le glutamate par une localisation accrue des récepteurs du glutamate tels que l'AMPA et le NMDA tout en diminuant les récepteurs inhibiteurs du GABA sur les neurones [62], ce qui explique pourquoi NBQX a bloqué le TNF?? toxicité pour les oligodendrocytes [61].

2.4. Destruction des neurofilaments

Le traumatisme de la moelle épinière entraîne la destruction des neurones, des fibres nerveuses, des cellules gliales et des vaisseaux sanguins au site de la lésion, où environ 30 % des protéines constitutives des neurofilaments sont dégradées en 1 h et 70 % sont perdues dans les 4 h suivant la lésion [63].

Des protéines telles que la cathepsine B, Y et S, membres de la superfamille des protéases lysosomales à cystéine et de la papaïne, ont été liées à la destruction des neurofilaments. Ce lien résulte du fait que la cathepsine B peut dégrader la protéine basique de la myéline, la cathepsine Y peut produire une bradykinine, et la cathepsine S peut dégénérer des molécules extracellulaires via des médiateurs inflammatoires.

En particulier, seule la cathepsine S est capable de conserver son activité après une incubation prolongée à pH neutre, plus de 24 h [64, 65]. L'expression de cette protéase est limitée aux cellules du système phagocytaire mononucléaire telles que la microglie et les macrophages [64]. Un protéoglycane sulfate d'héparane de la membrane basale (HSPG), le perlecan, qui s'est avéré favoriser la mitogenèse et l'angiogenèse, peut être dégradé par la cathepsine S in vitro. Les HSPG jouent un rôle dans l'adhésion, les sites de liaison aux protéases et la régulation du facteur de croissance, comme c'est le cas pour le facteur de croissance basique des fibroblastes (bFGF) [66]. De plus, la cathepsine S dégrade la laminine, la fibronectine, les collagènes et l'élastine à pH acide ou neutre [65]. On sait que le TNF??, interféron-?? (IFN??), IL-1??, et le facteur de stimulation des colonies de macrophages granulocytaires (GMCSF) stimulent la libération de cathepsine S active dans un environnement à pH neutre [65].

Par la suite, un changement dans le métabolisme des lipides et l'homéostasie des médiateurs lipidiques est une voie alternative par laquelle les gènes sont censés moduler la susceptibilité du tissu nerveux aux traumatismes. Fait intéressant, le clivage altéré des protéines, l'une des principales forces motrices de l'agrégation des protéines dans les troubles neurodégénératifs, peut être encore amélioré par un traumatisme survenant en présence de protéines spécifiques de liaison aux lipides, des molécules importantes responsables de la distribution des lipides et du transport du cholestérol. parmi les cellules du SNC. L'apolipoprotéine E (ApoE) est un exemple particulier de ce phénomène, puisqu'une diminution de sa disponibilité entraîne une diminution de la récupération après un neurotraumatisme ou une agression ischémique. Les fragments d'ApoE sont produits par un clivage protéolytique induit par un traumatisme, qui, à son tour, pourrait perturber le cytosquelette par la phosphorylation de tau et la promotion d'enchevêtrements neurofibrillaires. Dans le même temps, l'ApoE4 augmente l'effet inflammatoire du neurotraumatisme par une augmentation significative de l'IL-6, du TNF??, et NO • dans le tissu lésé [67, 68].

2.5. Radicaux libres

La perturbation microvasculaire, le déséquilibre ionique, l'augmentation des taux de calcium intracellulaire, l'excitotoxicité du glutamate, le dysfonctionnement mitochondrial, la dégradation de l'acide arachidonique et l'activation de l'iNOS contribuent à la formation de radicaux libres (FR) [69]. Les FR sont des molécules réactives produites par le métabolisme de la cellule qui possèdent un électron non apparié, qui réagit facilement avec les biomolécules en les oxydant [70].

Un FR est composé de soufre (S), d'azote (N), de chlorure (Cl) ou de carbone (C). Ces éléments s'associent à l'oxygène et forment d'autres FR tels que NO • . Des métaux tels que Fe, Mn, Co, Ni et Cu peuvent également être considérés comme FR car ils ont des électrons non appariés [71, 72]. Beaucoup de ces molécules sont soit des espèces réactives de l'oxygène (ROS) telles que l'oxygène delta et sigma (O2), anion superoxyde (

), anion hydroxyle (OH − ), peroxyde d'hydrogène (H2O2), ou des espèces azotées réactives [(RNS) NO • ].

La réduction mécanique de l'anion superoxyde médiée par les NAD(P)H oxydases fait réagir l'anion avec NO et forme un composé neurotoxique connu sous le nom de peroxynitrite ( + NO • = ONOO − ) [73]. Au pH physiologique, le peroxynitrite réagit d'abord avec les protéines et les phospholipides, puis se décompose en d'autres produits cytotoxiques tels que le NO• , le dioxyde d'azote (NO2), et les radicaux OH -.

Hall et Braughler ont démontré la survenue d'une peroxydation lipidique (LP) post-traumatique précoce dès 5 minutes après la blessure. La LP est un mécanisme qui perturbe la structure et la fonction normales des bicouches lipidiques qui entourent la cellule et les organites liés à la membrane. Lorsque le peroxynitrite ou un autre FR retire un électron d'un lipide polyinsaturé, il génère un radical lipidique (L • ) qui peut interagir davantage avec l'oxygène moléculaire et produire un radical peroxyle lipidique (LOO • ). Ensuite, si le radical lipidique peroxyle LOO • n'est pas réduit par les antioxydants, la LP associée à la SCI induit des lésions précoces de l'endothélium microvasculaire rachidien (dans les 2-3 h). Comme conséquence directe de ces dommages, il y a la formation de cratères, l'adhérence des plaquettes, la présence de leucocytes et la formation de microemboles, événements qui sont concomitants à la réduction du flux sanguin vers la substance blanche de la moelle épinière. L'atteinte de la gaine de myéline a déréglé un processus de démyélinisation qui est la particularité d'un processus neurodégénératif [74].

Le SNC est particulièrement sensible à la LP en raison de sa teneur élevée en lipides sensibles à la peroxydation (acide arachidonique, linoléique et docosahexaénoïque) et des dommages oxydatifs protéiques principalement médiés par les radicaux. Compte tenu de la durée de la blessure, les dommages oxydatifs de l'ADN et des lipides, en plus de la nitration des protéines, sont observés dans la première semaine suivant la blessure [75-81].

L'un des produits de dégradation du peroxynitrite, NO • , altère la chaîne de transport d'électrons mitochondriale et induit la production de FR. Ces molécules ont un effet délétère direct sur les enzymes avec des clusters fer-soufre dans leur noyau catalytique, comme le succinate d'ubiquinone [82].

Après SCI, la concentration de NO • augmente 3 à 5 fois plus que les niveaux de base et atteint son pic à 12 h. Pendant ce temps, il y a une production accrue d'oxyde nitrique synthase inductible (iNOS) et de peroxynitrite [83]. La concentration élevée de NO • qui en résulte induit des dommages cellulaires et une peroxydation lipidique, augmente la perméabilité vasculaire et provoque un œdème [84]. Ainsi, du fait de son implication dans les processus précédents, le NO • participe au développement des concentrations excessives de glutamate et de calcium qui induisent une excitotoxicité [85].

On sait que le NO • est produit par différentes synthases. Cependant, seul iNOS est capable de produire une concentration élevée de NO • pendant une période de temps prolongée [86]. Collectivement, les astrocytes, les neutrophiles, les monocytes et la microglie induisent l'expression d'iNOS en présence de stimuli pro-inflammatoires tels que le lipopolysaccharide (LPS), le rayonnement ultraviolet (UV) et le TNF??, IL-6, IL-1 et IFN?? [87]. Dans certaines études, les expressions d'iNOS et son activité protéique ont été trouvées 3 h, 4 h, 24 h et 72 h après SCI [83, 88, 89].

2.6. La réponse inflammatoire après SCI

La réponse inflammatoire est un phénomène caractéristique de l'immunité innée qui ne nécessite pas d'exposition préalable à l'agent mais augmente considérablement avec les expositions ultérieures à mesure que la réponse devient spécifique et directe. L'immunité cellulaire est constituée de cellules spécialisées capables de reconnaître, d'endocyter et d'éliminer différents types de micro-organismes ou de substances nocives. D'autre part, la réponse humorale est composée de macromolécules solubles qui circulent dans le sang et de liquide extracellulaire qui agit sur le pathogène [90, 91].

La SCI présente différents schémas d'expression génique selon le type cellulaire et la phase d'activation [92]. De nombreuses études ont suggéré que la réponse inflammatoire dans la SCI est bénéfique, car elle peut éliminer les débris tissulaires et induire la libération de divers facteurs neurotrophiques [17, 93, 94]. Néanmoins, cette réponse inflammatoire a tendance à devenir incontrôlable lorsqu'elle exacerbe les mécanismes autoréactifs qui provoquent la destruction neurale. La LM traumatique déclenche des réactions inflammatoires dans lesquelles divers types de cellules, de cytokines et de molécules neuroprotectrices/neurorégénératives sont impliqués [95].

2.6.1. Cellules de la réponse inflammatoire

Immédiatement après la rupture de la barrière hémato-moelle épinière, la réponse inflammatoire qui en résulte implique la participation de médiateurs chimiques et de cellules immunitaires résidentes (astrocytes et microglie) et périphériques (macrophages, lymphocytes) [96, 97]. De plus, les oligodendrocytes, les neurones et les cellules endothéliales participent à la réponse cellulaire après SCI [98], dans laquelle la microglie et les cellules endothéliales fonctionnent comme des cellules présentatrices d'antigène (CPA) [96].

Tout au long de la réponse inflammatoire, l'infiltration de cellules immunitaires est le principal contributeur à la dégénérescence neurale [95]. Ces cellules sont guidées vers le site de la lésion depuis la périphérie par l'effet de chimiokines et de cytokines qui sont principalement libérées par la microglie, les astrocytes et les macrophages périphériques, qui constituent la principale ressource de ces molécules dans le site de la lésion [5, 99-102 ]. Les cytokines libérées comprennent l'IL-1??, IL-1??, IL-6, TNF??, GM-CSF et LIF [60]. Les neurones des patients humains ont exprimé ces molécules, 30 min après SCI, et la microglie, 5 h après la lésion cependant, l'expression a diminué au 2ème jour [103]. Des résultats similaires ont été obtenus chez la souris et le rat puisque l'expression par les neurones locaux a été trouvée à 1 h et à 6 h par la microglie, qui a diminué jusqu'à la ligne de base au jour 1 après SCI [104]. L'expression du TNF?? et IL-1?? par la microglie et les astrocytes a été identifié 5 à 15 min après la lésion. Le pic d'expression était à 1 h pour le TNF?? et 12 h pour IL-1?? [104].

Après SCI, deux vagues d'infiltration cellulaire ont été caractérisées. La première vague est constituée de leucocytes polymorphonucléaires (PMN) qui prédominent tout au long des premières heures suivant la lésion. Ils sont activés par l'IL-1, l'interleukine-2 (IL-2) et l'IL-6 en particulier [105] et pourraient être principalement recrutés par la chimiokine (motif CC) ligand 2 (CCL2), la chimiokine (motif CXC) ligand 1 (CXCL1) et le ligand 2 de la chimiokine (motif CXC) (CXCL2, également appelée protéine inflammatoire des macrophages 2-alpha (MIP2-alpha)) [106]. Ces cellules deviennent apparentes dans les parois des veines et des veinules adjacentes à la lésion au cours des 3 à 4 premières heures et peuvent être observées à l'intérieur du tissu 8 à 24 heures après la lésion. Il a été constaté que ces cellules représentent 90 % des cellules infiltrantes 12 h après la lésion [107].

La réponse inflammatoire est mise en évidence par l'augmentation de la quantité de leucocytes dans le liquide céphalo-rachidien, l'infiltration de PMN dans le site lésionnel, l'augmentation des taux de leucotriènes (LTB4 en particulier), et l'activité de la myéloperoxydase. De plus, une augmentation significative de l'expression de la molécule d'adhésion intercellulaire 1 (ICAM-1) peut être identifiée, ce qui favorise l'infiltration des neutrophiles des 3 à 12 premières heures après la lésion [108].

La deuxième vague d'infiltration est caractérisée par la présence de monocytes et de macrophages, qui peuvent être observées environ 3-4 jours après la SCI [106]. Diverses chimiokines sont connues pour médier l'infiltration des macrophages telles que CCL2, CXCL1 et CXCL2 [106]. Cela démontre à quel point le recrutement des macrophages est important après une lésion du SNC [109, 110]. La microglie activée devient évidente le premier jour après la SCI [108] de plus, il y a un pic dans la prolifération et le recrutement de la microglie du jour 3 au jour 7 [111, 112]. Il a été démontré que la surexpression du LIF provoque une augmentation spectaculaire de la prolifération des microglies/macrophages et de l'activation des astrocytes [24]. La prolifération pathologique des macrophages et des microglies pourrait contribuer à l'exacerbation ultérieure des dommages initiaux [113, 114], même si les macrophages ont un rôle important dans l'élimination des dendrites dénaturées [115]. La microglie au site de la lésion exprime rapidement l'alarmine IL-1??, tandis que l'infiltration des neutrophiles et des macrophages produit de l'IL-1?? qui joue un rôle dans le mécanisme d'infiltration de ces cellules. Fait intéressant, l'expression de l'IL-1?? médie la suppression du facteur de survie Tox3 (TOX High Mobility Group Box Family Member 3) dans les oligodendrocytes, qui en l'absence d'une telle cytokine assurerait la protection de cette population cellulaire, et la récupération fonctionnelle après SCI [7].

Diverses études ont rapporté que le recrutement de leucocytes dans la moelle épinière lésée est une réponse physiologique associée à la production de cytokines et de protéines kinases impliquées dans la réparation du site de la lésion. Les neutrophiles, par exemple, sont les premières cellules à être recrutées dans le but d'éliminer le site de la lésion des agents pathogènes potentiels et des débris cellulaires par phagocytose. Cependant, l'activation de ces cellules induit également la libération d'une quantité importante de neurotoxines telles que les ROS, les RNS, les chimiokines et diverses enzymes qui favorisent la destruction tissulaire [105, 116, 117]. Le rapport Taoka apporte des preuves démontrant qu'après SCI le pic maximal de migration des neutrophiles est parfaitement corrélé avec l'étendue des dommages et les altérations motrices observées après la lésion [105].

L'infiltration de monocytes et de macrophages après SCI a pour objectif l'élimination des débris cellulaires et la stimulation de la formation de nouveaux vaisseaux sanguins et de cellules parenchymateuses. L'infiltration de ces cellules régule l'activation et la prolifération des lymphocytes T puisqu'elles jouent le rôle d'APC [117].

Les microglies sont des cellules pluripotentes capables de développer différents phénotypes proportionnels à la sévérité de la lésion, qui détermine l'intensité de la réponse inflammatoire, la quantité de cellules recrutées et l'ampleur de la réponse immunologique. Ceci peut s'expliquer par l'interaction entre la microglie et les lymphocytes T, car elle induit une spécificité antigénique qui régule la réponse immunitaire et les phases ultérieures [118]. Les cellules microgliales sont réparties dans tout le SNC, où elles servent de capteur pathologique qui est activé en réponse à des stimuli nocifs tels qu'un traumatisme physique ou une obstruction vasculaire [119]. Les microglies activées migrent vers le site de la lésion, prolifèrent et se transforment du phénotype au repos (cellules ramifiées) en cellules phagocytaires amiboïdes [120]. En effet, après SCI, une microglie activée peut être observée à l'épicentre de la lésion initialement à 12 h [60]. De plus, il existe une régulation à la hausse des récepteurs de surface tels que CR3 (récepteur du complément de type 3) et MHC II (complexe majeur d'histocompatibilité) dont les implications sont couvertes dans plusieurs articles de notre groupe. Ces microglies activées peuvent alors libérer une série de cytokines, de chimiokines et d'enzymes, qui sont proportionnelles au stimulus d'activation comme mentionné précédemment. La série englobe IL-1??, IL-6, TNF??, TGF-??1 (facteur de croissance de transformation-??1), M-CSF [121], iNOS, NGF (facteur de croissance neurale), NT-3 (neurotrophine-3) et BNDF (facteur dérivé des neurones du cerveau) [122, 123]. Il est intéressant de noter que la microglie et les macrophages dérivés des monocytes pourraient être capables d'induire une régénération par la sécrétion de facteurs neurotrophiques, en particulier le TGF-??1 [17]. La microglie et les macrophages activés ont été impliqués dans la pathologie secondaire qui accompagne les lésions traumatiques ou auto-immunes du cerveau et de la moelle épinière [124]. Les implications associées se réfèrent généralement à l'activation de ces cellules vers un phénotype inflammatoire M1, cependant, ces cellules peuvent également être activées vers un phénotype de macrophage M2 qui répond à IL-4 et IL-13. Ce phénotype contrasté est caractérisé par la production de plusieurs protéines de la matrice extracellulaire qui peuvent favoriser le remodelage tissulaire, la réparation, le soutien neurotrophique et la régénération axonale [125–128].

Compte tenu de la libération excessive de glutamate et du retour de la réponse inflammatoire après SCI, il n'est pas surprenant que la microglie acquière un phénotype réactif qui exprime de très faibles quantités de molécules du CMH II et ne soit pas capable de maintenir une interaction adéquate avec les lymphocytes T [118, 129]. Le phénotype M1 est caractérisé par la libération excessive de NO• , IL-1, IL-6 et TNF??, ce qui entraîne une toxicité. Dans ces conditions, les astrocytes et les neurones postsynaptiques présentent des signes d'atteinte, mis en évidence par l'expression des ROS, pouvant induire l'apoptose [121]. Néanmoins, les microglies activées éliminent les débris cellulaires après la lésion et sont capables de favoriser la revascularisation du site de la lésion, ce qui facilite la libération de facteurs trophiques et de nutriments pour la survie et la prolifération des cellules infiltrantes dans le site de la lésion [118]. De plus, la microglie est capable d'exprimer des transporteurs de glutamate, qui aident apparemment à tamponner les concentrations excessives de glutamate et, par conséquent, à protéger les cellules de la toxicité [129, 130]. Il est important de prendre en compte ce qui précède car la microglie activée et les macrophages périphériques constituent la majorité des cellules inflammatoires présentes dans le site de la lésion, d'autant plus que ces cellules sont morphologiquement différentes et répondent à des signaux modulateurs différents [131] à un stade précoce. réponse de l'immunité innée aux lésions du SNC, qui ont des étiologies diverses telles que l'ischémie et le neurotraumatisme [132, 133]. Par conséquent, étant donné qu'il existe une hétérogénéité considérable de macrophages dans le cerveau et la moelle épinière, la contribution relative d'une population de cellules dans la réaction inflammatoire locale peut dicter si une cascade d'événements démarre comme un processus régénératif ou destructeur. Tout dépend du phénotype des macrophages activés, en particulier de la microglie [117].

En ce qui concerne l'infiltration de lymphocytes T chez l'homme, elle peut être détectée des mois après la blessure, et les lymphocytes B ne sont généralement pas trouvés [134]. En revanche, les modèles de souris présentent les deux types cellulaires 7 jours après SCI, avec un pic à 42 jours [135]. Les lymphocytes sont les cellules qui modulent l'intensité de la réponse inflammatoire. Traditionnellement, leur participation après la SCI a été liée aux dommages causés au tissu neural car ils sont capables de produire des cytokines pro-inflammatoires telles que l'INF?? et IL-1??. D'une part, INF?? est liée directement à la destruction neuronale puisqu'elle induit l'expression d'autres cytokines pro-inflammatoires (TNF??, IL-6, IL-12 et IL-1??), et des molécules pro-inflammatoires telles que ROS et iNOS, puisqu'elle participe à l'induction de facteurs de transcription dont NF?? (facteur nucléaire kappa bêta) et AP-1 (activateur protéine-1) [118, 136, 137].

De plus, INF?? est connu pour participer à l'induction d'une réponse cytolytique par le TCD8+ (CD, cluster de différenciation) puisqu'il est le principal inducteur de MHCI par la phosphorylation de STAT1 (transducteurs de signaux et activateurs de transcription-1) [138]. De plus, la chimiokine 10 (CXCL10), motif C-X-C, recrute les cellules CD4 Th1 via le récepteur CXCR3A [95].

Après l'induction d'une autoréactivité protectrice, qui est une stratégie basée sur la modulation de la réponse immunitaire par des peptides dérivés de neurones, diverses études ont rapporté que la présence de lymphocytes T avec un phénotype Th2 dans le site de la lésion favorise la récupération fonctionnelle [139-141] . Cela est dû à leur capacité à synthétiser le NGF, le BDNF et diverses neurotrophines (NT3, NT4 et NT5) [142, 143].

Dans un schéma d'activation Th1 classique, cependant, la réponse inflammatoire après SCI peut être responsable de la nécrose du site de la lésion et de la zone environnante [144-146]. Pour explorer davantage ce phénomène, l'expression des cytokines a été analysée par rapport aux animaux fictifs et le phénotype dominant s'est avéré être Th1 et Th17 principalement selon les attentes [147, 148]. Cela est dû à son rôle important dans la génération de radicaux libres, de cytokines et de chimiokines qui aggravent les dommages causés au tissu neural pendant des semaines, voire des mois. Il est important de souligner que cet effet nocif se produit lorsque la réponse immunitaire n'est pas modulée, car il est corrélé à l'excitotoxicité, à la peroxydation lipidique et au développement d'une réponse autoréactive envers les constituants neuronaux [17, 93, 139, 149, 150] . Au contraire, cette réponse peut soit augmenter les dommages au tissu neural, favoriser la protection [150-153], soit même favoriser la restauration du tissu lésé [126, 127, 144] en fonction de la neuromodulation.

L'autoréactivité observée après SCI est caractérisée par la réponse immunitaire spécifique, les lymphocytes étant les seules cellules capables de reconnaître spécifiquement les antigènes, et d'initier la réponse immunitaire adaptative. Malgré l'existence de mécanismes par lesquels ces lymphocytes T autoréactifs sont éliminés ou inactivés, ceux-ci ne sont pas suffisants, et par conséquent ils peuvent être retrouvés chez pratiquement tout individu sain. Ainsi, l'autoréactivité peut faire partie d'une réponse immunitaire normale qui peut trouver son origine dans plusieurs maladies infectieuses et inflammatoires. Cependant, lorsque ce mécanisme est excessif, il en résulte une maladie auto-immune [154-156]. Il existe de nombreuses maladies considérées comme auto-immunes ou ayant une composante auto-immune. La sclérose en plaques (SEP) est l'une de ces maladies. Il s'agit d'une maladie inflammatoire démyélinisante, dans laquelle une réponse auto-immune à la MBP [157] a été rapportée. Fait intéressant, après SCI, un phénomène autoréactif similaire à la physiopathologie de la SEP peut être observé. Par conséquent, il est bien connu que le rôle des lymphocytes après SCI est fondamental, car ces cellules sont responsables de la génération de l'auto-immunité chez les individus présentant une susceptibilité génétique [89, 158, 159].

Ces événements peuvent devenir chroniques si l'environnement pro-inflammatoire n'est pas régulé. Si elle n'est pas régulée, la réponse impliquerait la participation d'autres cellules immunitaires, d'autres voies de signalisation et d'autres modèles d'expression génique. L'afflux persistant de cellules immunitaires de la circulation systémique sous forme de neutrophiles, de macrophages, de lymphocytes, de basophiles et d'éosinophiles est corrélé à une élévation supplémentaire des taux de cytokines pro-inflammatoires et à la destruction du tissu neural qui rendrait inévitablement la récupération tissulaire plus difficile [108, 160, 161].

2.6.2. Cytokines de la réponse inflammatoire

Les cytokines comprennent une grande famille de petites protéines de signalisation qui affectent presque tous les processus biologiques, y compris le développement embryonnaire, la maladie, la réponse aux infections non spécifiques, les fonctions cognitives, le vieillissement, la croissance cellulaire, la survie et la différenciation [10, 162]. Ces « cytokines », qui peuvent être classées en peptides, protéines ou glycoprotéines, englobent les interférons, les interleukines, la famille des chimiokines, la famille des facteurs de nécrose tumorale, les adipokines et les facteurs de croissance mésenchymateuse [10, 163]. Ces molécules sont produites par une cellule et vont agir sur une autre cellule afin d'apporter un changement dans la fonction de la cellule cible. La différence avec les hormones est que les cytokines sont des produits de la plupart des cellules sans provenir d'un tissu ou d'une cellule en particulier. La majorité des cytokines fonctionnent en se liant à des récepteurs spécifiques de la surface cellulaire, cette action déclenche une signalisation intracellulaire et active des facteurs de transcription tels que AP-1 et NF?? [162]. Fait intéressant, les diverses propriétés d'une seule cytokine peuvent être expliquées par les mécanismes suivants : le premier mécanisme implique la présence du récepteur d'une certaine cytokine dans un type particulier de cellule (par exemple, le récepteur IL-33 sur les mastocytes) [164] . Le deuxième mécanisme s'explique par la présence du récepteur à une cytokine spécifique sur la plupart des cellules (par exemple, l'activation de NF?? par IL-1, ou TNF?? induction de la COX-2). Le troisième mécanisme englobe la capacité des cytokines à induire ou à fonctionner comme coactivateurs (par exemple, l'IL-18 induit l'IFN?? lorsque l'IL-12 est présente, mais lorsqu'elle ne l'est pas, l'IL-18 induit le ligand Fas) [165]. Malgré le fait que les cytokines soient étudiées dans toutes les disciplines de la biologie, les effets de ces molécules sont principalement étudiés dans le domaine de l'inflammation, de l'immunologie, du cancer et de l'athérosclérose [162]. Dans ces domaines, les cytokines peuvent être regroupées dans une catégorie pro-inflammatoire ou anti-inflammatoire sur la base de l'équilibre résultant de leurs effets ajoutés [10].

Dans le SNC, les cytokines ont des fonctions physiologiques homéostatiques et neuromodulatrices. Étonnamment, ils ont également la capacité de contribuer aux dommages et à la destruction des neurones lorsque leur concentration dépasse un certain seuil. L'une des raisons pour lesquelles elles provoquent de tels dommages et destructions réside dans la réponse inflammatoire incontrôlée observée après une SCI, ce qui souligne la raison de l'étude accrue de ces molécules dans la recherche liée à l'inflammation. La régulation positive de ces cytokines, ainsi que l'infiltration cellulaire qu'elles provoquent, joue un rôle crucial dans la détermination de l'étendue des lésions tissulaires secondaires et de la dégénérescence neurale observées après la blessure [95, 166, 167].

Par conséquent, en tenant compte du fait que la production et la libération de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires (tableau 1) est le premier événement inflammatoire qui se développe après la SCI, l'importance de ces molécules devient claire [166, 167]. En ce qui concerne le domaine des cytokines inflammatoires, il existe une nette diversité dans leurs fonctions. Pour commencer, certaines molécules sont capables d'induire une perméabilité vasculaire et une perte de liquide cellulaire, qui incluent des composants de la cascade du complément (C3a et C5a), qui à leur tour provoquent la libération d'histamine, de prostaglandines et de leucotriènes par les mastocytes résidents. Cytokines inflammatoires spécifiques telles que le TNF??, IL-1 et IL-6 sont synthétisés par diverses cellules du SNC et sont connus comme médiateurs de la réponse immunitaire périphérique [168-170]. D'une part, TNF?? recrute immédiatement les neutrophiles sur le site de la lésion par l'induction de molécules d'adhésion telles que ICAM-1 et VCAM-1 (vascular cell adhésion molécule-1), car il stimule la libération d'IL-8, qui est un facteur chimiotactique pour les neutrophiles . De plus, TNF?? altère la perméabilité des cellules endothéliales et endommage la barrière hémato-moelle épinière. De plus, cette cytokine est capable d'exercer une activité cytotoxique vis-à-vis des oligodendrocytes et contribue à la démyélinisation. De plus, TNF?? stimule également la prolifération et l'hypertrophie des astrocytes, favorisant ainsi la formation de la cicatrice fibrogliale, qui agit comme une barrière à une éventuelle régénération du SNC en tant que mesure biologique de dernier recours en réponse à une inflammation chronique incontrôlée [168-170]. D'autre part, des études ont montré qu'une injection directe d'IL-1 dans la moelle épinière améliore la perméabilité vasculaire et le recrutement des lymphocytes. Par la suite, il a été découvert que l'IL-6 favorise l'activation et l'infiltration des macrophages et de la microglie [161, 171]. En effet, il est connu que l'IL-6 est un acteur majeur dans l'infiltration des chimiokines, car elle a la capacité d'interagir avec d'autres cytokines et facteurs neurotrophiques [172, 173]. Fait intéressant, plusieurs études ont révélé que l'inhibition continue de l'IL-6 est préjudiciable à la récupération fonctionnelle car elle participe également à la régénération axonale et à la gliose, en lien avec le rôle du TNF.?? dans l'inflammation chronique [174, 175].Ainsi, il est important de prendre en compte le fait que la médiation des lésions tissulaires inflammatoires précoces peut en fait aggraver le résultat fonctionnel [176].

Cela conduit à un conflit, car le rôle de l'inflammation après SCI semble être contradictoire lorsque les points susmentionnés et suivants sont pris en compte [177]. D'une part, les cytokines pro-inflammatoires, IL-1?? et IL-6, sont bénéfiques à de faibles concentrations en raison de leur induction de l'expression des neurotrophines et de la médiation de l'activation/du recrutement des leucocytes sur le site de la lésion par l'induction de molécules d'adhésion à la surface cellulaire telles que ICAM-1, P-sélectine et E-sélectine [172, 173]. D'autre part, à des concentrations plus élevées, ces cytokines inflammatoires activent des facteurs de transcription tels que NF??, AP1 et ATF, des facteurs qui stimulent l'expression de gènes neurotoxiques, notamment COX-2, iNOS et des protéases pro-inflammatoires dans différentes cellules cibles [88, 178, 179].

Pan a découvert que les ARNm de cytokines telles que le TNF??, IL-1??, IL-1??, et l'IL-6 a pu être détectée 15 min après la blessure. A partir de ces cytokines, l'IL-1?? et IL-1?? atteint continuellement des niveaux de pointe jusqu'à 6 h mais n'était pas présent de 12 à 24 h après SCI. De plus, 4 h après la SCI contusionnelle, des niveaux significativement accrus d'ARNm d'IL-1a et d'IL-6 ont été clairement détectés par qRT-PCR [180, 181]. En creusant plus loin dans le cadre temporel de l'expression, des études de transfert occidental ont révélé que la forme mature de l'IL-1?? s'exprime par les 2 h. Cette preuve suggère que la cytokine inflammatoire est libérée très rapidement après une lésion tissulaire. L'expression de ces gènes a été identifiée 1 h après une SCI contusive du rat par des puces à ADNc [57]. La procédure a ensuite été répétée chez des patients lésés médullaires, et les mêmes résultats ont été observés [103]. De plus, Hayashi a découvert qu'après SCI, les ARNm de cytokines telles que le TNF?? et l'IL-1 était régulée à la hausse en aussi peu que 1 à 3 h après la lésion [148, 182, 183]. Dans un autre registre, TNF?? L'ARNm a atteint un pic rapidement 60 min après la blessure et a légèrement diminué au bout de 120 min. TNF?? L'ARNm est resté élevé au jour 1 après la SCI, est revenu à un niveau bas au jour 3 et n'a pas été détecté au jour 5 [184]. L'ARNm de l'IL-6 a augmenté lentement, a atteint des niveaux maximaux de 6 à 12 h et a diminué en 24 h [180]. Il est important de noter que les niveaux de ces ARNm étaient presque indétectables chez les animaux simulés. Une autre étude a révélé qu'entre 12 h et 72 h après la SCI, l'expression génique des cytokines pro-inflammatoires telles que IL-1, IL-3, IL-6 et leurs récepteurs était fortement régulée à la hausse [6].

TNF?? et IL-1 induisent à la fois IL-1 et TNF?? ARNm. Par conséquent, la régulation négative de la signalisation de l'IL-1 et du TNF?? réduit l'induction d'IL-1?? ARNm [163]. Cela suggère que l'activité de ces cytokines contribue à leur propre régulation de l'ARNm [163, 180]. A partir du 3h et jusqu'au 24h, TNF??, IL-1??, IL-6 et LIF se sont avérés fortement régulés à la hausse dans et autour de la zone contusionnée. Ces cytokines ont été produites dans le même intervalle de temps. Il est à noter qu'une autre vague d'expression a été observée pour le TNF?? et IL-1?? à 14 jours, ce qui est corrélé à une augmentation de la fonction barrière hémato-médullaire [104]. En particulier, la surexpression de LIF s'est avérée provoquer une augmentation spectaculaire de la prolifération des microglies/macrophages et de l'activation astrocytaire [24].

TNF?? est libérée significativement plus rapidement que les autres cytokines pro-inflammatoires, car elle est stockée à l'état préformé à la surface cellulaire et dans les granules des mastocytes. Il n'est pas surprenant que le rôle de cette cytokine soit similaire à celui de l'IL-1?? compte tenu des faits énoncés ci-dessus [185]. Il est important de noter que TNF?? est le principal promoteur de la dégénérescence wallérienne car il active les cellules de Schwann résidentes dans le système nerveux périphérique et facilite le recrutement des macrophages dans le site de la lésion [186]. De plus, ces macrophages libèrent des protéases, des FR et des cytokines [187]. Semblable aux faits mentionnés ci-dessus, l'expression extracellulaire du TNF?? [187] dans la substance blanche environnante a été détecté 3 h après la contusion SCI, avec un pic qui a eu lieu du jour 1 au jour 3 [166].

Jusqu'à présent, les délais d'expression ont été décrits. Les informations suivantes concernent les récepteurs de ces produits moléculaires. Parmi les deux sous-types de récepteurs du TNF qui existent, chaque sous-type a une distribution et une présence différentes qui dépendent du type cellulaire particulier. Par exemple, le TNF-R1 est exprimé de manière constitutive sur la plupart des types cellulaires, alors que l'expression du TNF-R2 dans les astrocytes nécessite une induction par le TNF??, IL-1??, et IFN?? [188]. De nombreuses preuves indiquent que le TNF-R1 augmente la mort neuronale et que le TNF-R2 favorise la neuroprotection [189]. Ce qui a été observé dans la lésion conclut que l'expression de TNF-R1 et TNF-R2 est augmentée dans les 15 min après une lésion médullaire traumatique chez le rat adulte et atteint son pic à 4 h pour le TNF-R2 et 8 h pour le TNF-R1.

L'expression des deux sous-types de récepteurs diminue ensuite après le jour 1 et le jour 3, respectivement [190]. Il est important de noter que ces récepteurs se trouvent initialement sur l'épicentre du site de la lésion. Postérieurement, ils s'étendent radialement vers des zones éloignées lors de leur pic d'expression et se limitent ensuite à la zone de la lésion. Ces récepteurs sont exprimés par plusieurs cellules, dont les neurones, les oligodendrocytes et les astrocytes [189, 190]. Ces cellules pourraient travailler individuellement ou en synergie pour médier l'activité biologique du TNF??, ce qui en fait un sujet de recherche intéressant, étant donné que ces récepteurs sont connus pour être impliqués dans des activités anti-apoptotiques à travers le TNF-R/NF?? voie de transduction du signal [191]. Sur une dernière note, TNF?? la participation à l'expression d'iNOS dans les cellules microgliales [137] provoque une destruction neurale exacerbée comme conséquence directe de l'induction de la NF?? voie, qui peut alors contribuer à l'expression de l'IFN??.

IFN?? au sein du système nerveux est classiquement associée à la réponse inflammatoire après lésion comme mentionné dans le paragraphe précédent [213]. On pense que cette molécule est normalement impliquée en tant que composant de la réponse physiologique aux lésions tissulaires et aux traumatismes. Les cellules T CD4+ et CD8+ ainsi que les cellules tueuses naturelles (NK) sont les principales sources d'IFN??. Néanmoins, des preuves montrent que cette cytokine est également produite dans le système nerveux par les neurones et les cellules gliales en l'absence de cellules immunitaires infiltrantes [214]. Dans divers modèles animaux, l'IFN?? favorise la signalisation des macrophages, la production de cytokines et de chimiokines pro-inflammatoires, le recrutement de macrophages dans le SNC et l'activation des populations APC résidentes et infiltrantes du SNC. De plus, l'IFN?? est également l'inducteur le plus puissant de MHCI, et il est régulé positivement dans le SNC après une blessure [215]. En faibles concentrations, l'IFN?? peuvent participer à l'homéostasie des circuits synaptiques [216, 217]. Comme mentionné précédemment, l'IFN?? est impliqué dans la régulation positive du CMH I, qui s'est avéré jouer un rôle important dans le processus de plasticité synaptique après axotomie. De plus, l'IFN?? a été montré qu'il régule la phosphorylation et la translocation nucléaire du transducteur de signal et de l'activateur de transcription 1 (STAT1) et qu'il influence l'excitabilité neuronale par l'expression du gène du canal sodique de type nerf périphérique PN1 [192]. Il est important de noter que plusieurs études ont révélé que l'IFN?? et IL-17 avait les niveaux les plus élevés d'expression génique, car cela indique que le phénotype trouvé après SCI est principalement Th1 et Th17 et l'IFN?? la libération pourrait être détectée de 1 h à 12 semaines, selon le microenvironnement [147, 148].

L'interleukine-17 (IL-17) est principalement produite par les cellules Th17 et joue un rôle important dans l'inflammation et les maladies auto-immunes [201]. Un régulateur clé dans sa production est l'IL-6. Néanmoins, TGF-?? et l'interleukine-21 (IL-21) sont également capables de stimuler la production d'IL-17. De même, l'interleukine-23 (IL-23) est également capable de promouvoir la production d'IL-17 tout comme le fait l'interleukine-22 (IL-22). Dans une étude, les taux sériques d'IL-6, IL-21 et IL-23 ont augmenté en grande quantité 1 h après la SCI, ont atteint un pic à 24 h et ont eu une corrélation positive avec une augmentation de l'IL-17 [202]. Transducteur de signal et activateur de la transcription 3 (STAT3) et du récepteur orphelin gamma lié au RAR (ROR??) sont deux facteurs de transcription capables de médier la production d'IL-17 et la différenciation Th17. En conséquence, un circuit fermé est formé, dans lequel l'IL-17, la voie de signalisation STAT3 et les cytokines liées à l'IL-17 favorisent la neuroinflammation en se co-stimulant mutuellement. L'expression et la production d'IL-17 ont été détectées de 1 h à 72 h après une contusion [202].

STAT3 est un facteur de transcription primaire de la signalisation en aval de l'IL-6 [203]. La phosphorylation de STAT3 dans cette voie induit une expression génique pro-inflammatoire qui est en corrélation avec les quantités d'IL-17 dans les neurones de la moelle épinière et les astrocytes. Fait intéressant, par cette même voie, les cellules Th2 anti-inflammatoires peuvent être supprimées par l'inhibition de l'expression de Foxp3 par l'IL-6 d'une manière dépendante de STAT3. Il est important de reconnaître que STAT3 a été trouvé plus élevé dans le groupe de rats SCI, dont l'expression a culminé à 24 h [202].

Il est à noter que le traitement antagoniste de l'IL-17 dans la polyarthrite rhumatoïde (PR) suggère que l'inhibition du rôle pathologique de l'IL-17 peut être une approche thérapeutique prometteuse chez l'homme [204].

2.6.3. Chimiokines de la réponse inflammatoire

Les chimiokines sont des cytokines fonctionnellement apparentées qui induisent des actions spécifiques dans le système immunitaire. Ils sont libérés en réponse à une infection, une inflammation ou un traumatisme [184]. Les chimiokines sont regroupées en deux familles : les ?? famille (CXC), qui participe au recrutement des cellules polymorphonucléaires, et la ?? (C-C), qui fournit le signal d'amorçage pour les macrophages, les lymphocytes, les éosinophiles et les basophiles.

Les ?? La famille comprend la protéine inductible par l'interféron gamma (IP-10/CXCL10), le facteur plaquettaire 4, l'IL-1 et l'activité de stimulation de la croissance du mélanome (MGSA/gro/KC) [218]. En particulier, il a été démontré que la chimiokine CXCL10 inhibe l'angiogenèse, la croissance et la chimiotaxie des cellules endothéliales via le récepteur CXCR3B. Par conséquent, la neutralisation de CXCL10 favorise l'angiogenèse par l'expression de huit gènes liés à l'angiogenèse et au remodelage vasculaire après SCI [95].

Un membre important de la ?? famille est la protéine chimiotactique des monocytes (MCP-1/CCL2). Il est détecté dans les astrocytes et les cellules mononucléées périvasculaires dans l'encéphalomyélite allergique expérimentale (EAE). Les taux de MCP-1 sont liés au développement parallèle de la maladie clinique et de l'infiltration des macrophages [205, 206]. Le même cas s'applique à la protéine inflammatoire des macrophages 1 alpha (MIP-1??/CCL4) et la protéine inflammatoire des macrophages 1 bêta (MIP-1??) [219]. Leur expression a été montrée principalement dans les cellules myéloïdes et lymphoïdes [207], où une expression accrue de MIP-1, MIP-2 (CXCL2/3) et MCP-1 après SCI joue un rôle dans le processus inflammatoire, puisque ces molécules recruter des leucocytes circulants sur le site de la lésion [220].

L'ARNm de MCP-1 était présent dans la moelle épinière normale, a augmenté 1 h après la SCI, a culminé à 24 h et est revenu à un faible niveau au jour 14. MCP-1 est exprimé par les astrocytes qui entourent la substance blanche. De plus, MIP-1?? L'ARNm était présent dans la moelle épinière normale, où il a augmenté à 1 h après la SCI, a culminé de 3 à 6 h, a diminué au jour 1, est resté inchangé jusqu'au jour 7 et est revenu à un niveau bas au jour 14. MIP-1?? l'expression dans les astrocytes a été observée du jour 3 au jour 6 après la blessure. De plus, l'expression de cette molécule a été trouvée au site de contusion et dans les sections rostrale et caudale à cet endroit. Au jour 5 après la blessure, l'expression de MIP-1?? est revenu aux niveaux de base. De plus, l'ARNm IP-10 présentait de faibles niveaux dans la moelle épinière normale, augmentait ses niveaux à 1 h, culminait à 6 h et restait élevé jusqu'au jour 5 après SCI. Il a diminué aux niveaux de base au jour 14 [184].

Une autre étude a trouvé les chimiokines, MCP-1, MIP-1, MIP-1??, MIP-2 et IP-10, à exprimer localement à 30 min avec un pic à 6 h après SCI. Il convient de noter alors que les chimiokines restent présentes 24 jours après la lésion - à des niveaux inférieurs - contrairement au reste des cytokines [200].

2.6.4. Molécules neuroprotectrices et neurorégénératives de la réponse inflammatoire

Les changements dans l'expression des gènes qui contribuent à la lésion secondaire sont caractérisés par une perte neuronale prolongée et un dysfonctionnement neurologique. Par conséquent, la régulation négative prédominante de ces facteurs pourrait jouer un rôle dans la survie cellulaire et pourrait conduire au développement de nouvelles interventions qui favorisent la récupération [181, 221, 222]. Afin de développer une thérapie viable, il est essentiel d'identifier les voies moléculaires spécifiques qui se modifient en fonction du temps après une SCI [223]. Par exemple, les macrophages et les microglies activés après une lésion du SNC produisent divers facteurs et molécules neurotrophiques qui améliorent la régénération [93, 224]. Cependant, cette réponse dépend fortement de la séquence temporelle qui suit la blessure [108]. Cela indique par conséquent qu'il existe une régulation appropriée et opportune des réactions inflammatoires qui peuvent avoir lieu et être d'une importance primordiale pour la conception de stratégies thérapeutiques impliquant des cytokines, des facteurs de croissance ou des neurotrophines [98, 116].

(1) Cytokines. Une cytokine particulière impliquée dans cet aspect bénéfique de la réponse inflammatoire est l'IL-4. Cette cytokine exerce un effet anti-inflammatoire après atteinte du SNC [193-195]. Par exemple, il a été démontré que l'IL-4 endogène participe à la régulation de la neuroinflammation dans diverses conditions pathologiques [196-198]. Cette cytokine anti-inflammatoire et sa sous-unité réceptrice IL-4?? ont un rôle dans les traumatismes médullaires. Ceci est illustré par le niveau élevé d'expression de l'IL-4 24 h après la SCI contusionnelle chez le rat, dont la concentration élevée a persisté pendant 7 jours mais a diminué 3 jours après la SCI. Fait intéressant, le jour 1 après SCI, une expression accrue d'IL-13 a été observée. Ceci est remarquable car cette interleukine partage le même récepteur avec l'IL-4 pour la transduction du signal [166, 199]. De plus, l'expression des cytokines de la moelle épinière contusionnée n'était pas significativement affectée par l'atténuation de l'IL-4 pour les niveaux de cytokines pro-inflammatoires d'IL-1, IL-6 et TNF??. En fait, l'effet inverse a été observé, puisque l'événement était corrélé à une augmentation marquée de l'étendue de la quantité de macrophages 7 jours après la SCI, qui a été précédée d'une augmentation du niveau de MCP-1 [166]. Ces résultats suggèrent que l'expression de l'IL-4 régule l'étendue de l'activation des macrophages dans la phase aiguë de la lésion [166]. De plus, il a été démontré que l'IL-4 exerce un effet neuroprotecteur contre la toxicité neuronale médiée par la microglie par la régulation de la formation de FR [194]. Sur des lignées similaires, les macrophages stimulés par l'IL-4 seraient moins neurotoxiques et auraient une capacité de régénération accrue. Cette preuve fait des injections d'IL-4 une application thérapeutique possible [166].

IL-10 et TGF?? ont été rapportés comme agissant comme des molécules neuroprotectrices d'une manière similaire à l'IL-4 [225]. Par exemple, il a été démontré qu'une perfusion intrathécale de TGF?? est capable d'améliorer la croissance axonale après une contusion vertébrale grâce au récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) qui est principalement régulé à la hausse par les astrocytes entourant la lésion. Ici, TGF?? stimule la prolifération, la migration et la transformation en un phénotype axonal favorisant la croissance [226]. D'autre part, un traitement potentiel pour certains aspects de la lésion secondaire tels que l'inflammation, les dommages excitotoxiques et l'apoptose neuronale est l'administration d'IL-10 puisque ses effets anti-inflammatoires impliquent la régulation négative de l'IL-1.??, IL-2, IL-6, TNF??, IFN??, métalloprotéinase matricielle-9, oxyde nitrique synthase, myéloperoxydase et ROS [227]. De plus, les facteurs pro-apoptotiques tels que le cytochrome c, Bax et la caspase 3 sont régulés à la baisse par les effets de l'IL-10. D'autres effets de cette cytokine incluent la régulation positive de facteurs anti-apoptotiques tels que le lymphome à cellules B 2 (Bcl-2). De plus, l'IL-10 fournit un soutien trophique aux neurones par son récepteur, en plus d'une épargne tissulaire accrue, d'une neuroprotection et d'une récupération fonctionnelle. Dans le système nerveux, l'expression du récepteur IL-10 a été trouvée dans la microglie, les astrocytes et les oligodendrocytes agissant comme antagonistes pour la production de cytokines pro-inflammatoires [225, 227].

Dans les premiers instants après la SCI, la synthèse et la libération élevées de médiateurs pro-inflammatoires jouent un rôle dans la dégénérescence secondaire [103]. Cela pourrait être une opportunité thérapeutique. Par exemple, un antagoniste des cytokines pro-inflammatoires tel que l'antagoniste du récepteur IL-1 a démontré un effet neuroprotecteur après une ischémie globale, une excitotoxicité et une lésion cérébrale traumatique chez les rongeurs [228].

(2) Facteurs de croissance. Après un traumatisme mécanique, les astrocytes et les neurones libèrent le facteur de croissance des fibroblastes (Fgf) qui contrebalancerait les dommages excitotoxiques ou ischémiques par l'activation de signaux anti-apoptotiques dans les neurones stressés [229].

Le facteur de croissance des fibroblastes acide (aFGF) est un puissant agent mitogène et chimiotactique pour les cellules endothéliales vasculaires, les fibroblastes dermiques et les kératinocytes épidermiques. De plus, il a un rôle dans le processus de régénération puisqu'il contribue à l'angiogenèse. Dans la moelle épinière normale non lésée, l'ARNm d'aFGF s'est avéré être présent à de faibles niveaux. Après SCI (tableau 2), cependant, le facteur a augmenté au cours de l'heure, est resté à ce niveau, a culminé du jour 5 au jour 7 et est resté élevé du jour 14 au jour 21 [209].

De nombreuses stratégies thérapeutiques cherchent à induire une expression plus élevée de facteurs neurotrophiques. Une stratégie particulière qui a montré des résultats significatifs est la combinaison de greffes de nerfs périphériques avec aFGF après transsection SCI chez le rat. Cette stratégie a induit des niveaux plus élevés d'IL-4, IL-10 et IL-13 dans les zones de greffe de moelle épinière de rat. De plus, il a été démontré que cette stratégie régule la production de cytokines Th2, la réponse M2 et la production de facteurs neurotrophiques, où ces derniers peuvent réguler indirectement la réponse inflammatoire et la destruction neurale [211].

Il convient de noter que l'utilisation de l'aFGF avec de la colle de fibrine en combinaison avec la neurolyse chirurgicale pour les LME non aiguës s'est avérée faisable et sûre dans des essais cliniques qui ont montré des améliorations significatives des scores d'échelle motrice et sensorielle ASIA et des échelles de déficience, des niveaux neurologiques et fonctionnels. mesures d'indépendance, 24 mois après le traitement [230].

Après la blessure, l'expression du facteur de croissance basique des fibroblastes (bFGF), un autre facteur de croissance impliqué dans l'angiogenèse, a été trouvée dans les astrocytes localisés au site de la contusion et dans la substance blanche environnante. Contrairement à l'aFGF, l'ARNm du bFGF n'a pas été détecté dans la moelle épinière non lésée. Il n'a été détecté que 1 h après SCI, en quantités accrues à 6 h, et à son apogée 3 jours après SCI. Par la suite, il est resté élevé du jour 5 au jour 7, pour revenir à un niveau bas du jour 14 au jour 21 [209].

Avant d'aller plus loin, il est important de noter que des facteurs de croissance tels que le TGF-?? peuvent agir comme immunosuppresseurs. Par la suite, 24 h après la SCI, des gènes liés à la croissance et à la différenciation sont devenus présents. Ceux-ci comprenaient le TGF-??, facteur de croissance nerveuse (VGF), facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF-??), la galanine et le neuropeptide Y. Ces gènes ont été suggérés pour aider à la stabilisation des tissus, à la préservation structurelle, à la réparation et à la régénération après une SCI. Par exemple, une augmentation des taux de PDGF et de VGF après une SCI peut empêcher la mort des neurones axotomisés et une diminution de leur métabolisme énergétique [212].

Par la suite, l'abondance accrue de transcrits de galanine et de neuropeptide-Y peut produire un effet antinociceptif dans la moelle épinière lésée [231]. De plus, il est connu que le récepteur cannabinoïde 1 (CB1) est colocalisé avec le neuropeptide CCK. Dans cette relation, le neuropeptide agit comme un antagoniste des opioïdes endogènes [232]. Par conséquent, la régulation négative de CB1 et l'expression du précurseur de la CCK pourraient aider à expliquer pourquoi il existe une résistance relative de la douleur neuropathique à l'action analgésique de la morphine chez les patients médullaires [233]. Des résultats similaires ont été trouvés dans plusieurs transcrits, et les gènes mentionnés précédemment ont montré une abondance accrue par rapport aux animaux fictifs [57, 223, 234].

(3) Neurotrophines. Les neurotrophines constituent une famille de molécules qui a assumé un rôle central dans les études portant sur la récupération après SCI [235]. Quatre membres de cette famille sont impliqués dans la survie des neurones et le processus de régénération après SCI : le NGF, le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), la neurotrophine-3 (NT-3) et le NT-4/5. Les neurotrophines émettent des signaux lorsqu'elles se lient à des récepteurs d'affinité faible et élevée dans la membrane de leurs cellules cibles. Par exemple, le récepteur p75 de faible affinité se lie à toutes les neurotrophines [208]. Une autre méthode de signalisation utilisée par les neurotrophines est effectuée par trois récepteurs tyrosine kinase de haute affinité, collectivement appelés récepteurs trk. TrkA, TrkB et TrkC composent la famille trk de tyrosine-protéine kinases. Ces trois récepteurs assurent la médiation des propriétés biologiques de la famille des neurotrophines NGF. TrkA est le récepteur particulier du NGF, tandis que TrkB sert de récepteur à la fois au BDNF et au NT-4. Enfin, TrkC est le principal récepteur de NT-3. Cependant, cette neurotrophine particulière peut activer les récepteurs TrkA et TrkB lorsqu'elle est présente à des concentrations élevées [236]. Grâce à la RT-PCR semi-quantitative dans un modèle de contusion médullaire, il a été constaté que l'expression des membres de la famille des neurotrophines et de leurs récepteurs était significativement diminuée 6 h après la lésion. Pourtant, contrairement à ce modèle d'expression du récepteur Trk, p75NTR a montré une régulation positive significative après une SCI contusive [237]. Fait intéressant, une augmentation de la BNDF a été observée jusqu'à 6 semaines après compression SCI avec une diminution 12 semaines après [210]. De même, une expression accrue des facteurs de croissance, angiogéniques et de guidage axonal, ainsi que des molécules de la matrice extracellulaire, peut être observée dans la phase chronique (jours à années) après SCI [150, 209].

3. Remarques finales

La série de mécanismes délétères interconnectés de la lésion secondaire est orchestrée par l'expression de gènes spécifiques, en particulier ceux de protéines de signalisation telles que les cytokines, les chimiokines et les facteurs de croissance. L'équilibre entre les effets pro-inflammatoires et anti-inflammatoires de ces molécules joue un rôle important dans la progression et l'issue du processus dégénératif. La plupart de ces cytokines ont un double rôle dans une fourchette entre bénéfique et préjudiciable, en fonction du temps et de la cellule impliquée dans la lésion secondaire après une SCI. La réponse inflammatoire excessive et incontrôlée après SCI augmente le rôle de dommage de ces cytokines, qui surpasse les effets régénérateurs des cytokines anti-inflammatoires et du facteur de croissance. Par conséquent, les thérapies axées sur la promotion des propriétés anti-inflammatoires des cytokines et des facteurs de croissance devraient être une priorité.

Intérêts concurrents

Les auteurs déclarent qu'il n'y a pas de conflit d'intérêts concernant la publication de cet article.

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Droits d'auteur

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Prxs et la production de métabolites antimicrobiens

Les Prxs végétales sont capables de catalyser la synthèse de produits végétaux bioactifs (Ros Barceló et Pomar, 2002), et donc un rôle dans la défense des plantes par leur implication dans la synthèse de phytoalexines a été proposé pour ces enzymes. Ainsi, les viniférines (phytoalexines stilbène dans Vitis spp.), les hordatines (dimères de p-coumaryl-agmatine et p-coumaryl-hydroxy-agmatine dans Hordeum spp.), et certains lignanes/néo-lignanes (dimères et oligomères de monolignols et p-hydroxy-acides cinnamiques) sont des produits bioactifs (antifongiques) bien connus résultant de réactions médiées par Prx, et leur importance in vivo a été abordé à plusieurs reprises ( Langcake et Pryce, 1977une, b Langcake, 1981 Waffo-Teguo et al., 2001 Ros Barceló et Pomar, 2002).

La liste des produits bioactifs (antifongiques et antibactériens) résultant des réactions médiées par Prx ne cesse de s'allonger, comme l'illustrent les exemples suivants. Après infection par des champignons pathogènes, l'avoine (Avena sativa) les feuilles produisent les phytoalexines phénoliques, les avenanthramides, qui sont une série de p-amides hydroxycinnamiques de p-hydroxyanthranilates. Okazaki et al. (2004), étudiant la biosynthèse des avenanthramides, a identifié un composé dimère de l'avenanthramide B dans les feuilles d'avoine obtenues. Dans une étude récente, Okazaki et al. (2007) ont rapporté la structure de cinq nouveaux dimères, nommés bisavenanthramides B1-B6, qui résultent exclusivement de réactions médiées par Prx.

L'implication de Prx dans le métabolisme d'autres phytoalexines a également été déduite grâce à des preuves accumulées. Dans Medicago truncatula cultures en suspension cellulaire, le dimère de daidzéine dérivé d'isoflavonoïdes s'est avéré s'accumuler de manière extracellulaire exclusivement en réponse à un éliciteur de levure ( Farag et al., 2008), et il est bien connu que les dimères d'isoflavonoïdes dépourvus o-les sous-structures catéchols ne peuvent provenir que d'oxydations catalysées par Prx ( Ros Barceló et Pomar, 2002). En lupin blanc (Lupinus albus), la lupinalbisone A et B, deux biflavonoïdes dérivés de la 2′-hydroxygénistéine, sont des produits bien connus de l'oxydation catalysée par Prx de la 2′-hydroxygénistéine, qui présentent une activité antifongique accrue ( Sakasai et al., 2000).

Les Prxs sont également impliqués dans la biosynthèse de métabolites secondaires dont les fonctions sont mal comprises dans les plantes, mais qui ont au contraire des propriétés médicinales reconnues. C'est le cas des alcaloïdes terpénoïdes indoliques de Catharanthus roseus (Sottomaire et al., 2004). Dans cette plante, une Prx basique s'est avérée responsable de la réaction de dimérisation entre la catharantine et la vindoline pour produire l'α-3′,4′-anhydrovinblastine ( Costa et al., 2008), le principal alcaloïde présent dans C. roseus feuilles, et le précurseur des produits antitumoraux naturels, la vinblastine et la vincristine.


Discussion

La sulfatation de la laminarine améliore l'activité des -glucanes

Chez les plantes et les mammifères, le fait que les oligosaccharides doivent contenir des sulfates cruciaux pour leur fonction biologique suggère que la sulfatation chimique des oligosaccharides peut améliorer leurs propriétés biologiques. Par rapport à Lam, son dérivé sulfaté PS3 a déclenché une immunité renforcée contre P. viticola dans V. vinifera et une immunité plus forte contre le VMT dans Nicotiana tabacum [29]. En ce qui concerne la découverte de médicaments, nos résultats indiquent que la modification chimique d'un éliciteur, tel que la PS3, pourrait améliorer son efficacité d'inducteur de résistance. Dans une analyse structure-activité, Ménard et al. [29] ont démontré que les résidus sulfate et une longueur minimale de chaîne β-1,3 glucane (DP>5) étaient essentiels pour l'activité PS3 dans le tabac. De plus, si Lam est un substrat de la -1,3 glucanase végétale, sa sulfatation protège clairement la molécule de sa dégradation enzymatique [44]. Dans les plants de tabac, Klarzynski et al. [28] ont montré que si Lam provoque l'activité de la phénylalanine ammoniac lyase (PAL), les di-, tri- et tétramères du -1,3 glucane étaient inactifs. Ainsi, une activité basale des glucanases végétales peut dégrader Lam et par conséquent libérer de courts -glucanes inactifs alors que PS3 reste encore une molécule active pendant une période plus longue. Cela pourrait expliquer la résistance plus élevée induite par la PS3 par rapport à Lam.

La PS3 déclenche directement une dépolarisation durable de la membrane plasmique

Des études d'événements de signalisation précoce ont indiqué que, contrairement à Lam, la PS3 ne déclenchait pas directement d'événements de signalisation induits par l'éliciteur typiques tels que des variations cytosoliques [Ca 2+ ], une explosion oxydative et l'activation de 2 MAPK. Ces données indiquent clairement que la sulfatation de Lam modifie certains événements liés à la défense chez la vigne comme cela a été précédemment observé chez le tabac et Arabidopsis [29]. Il n'est pas surprenant que la PS3 ait été incapable d'obtenir ces trois événements de signalisation car le Ca 2+ est connu pour agir en amont de l'activation de MAPK et de la production de ROS [4]. Fait intéressant, BABA, un autre agent d'amorçage, est également incapable d'induire des variations cytosoliques [Ca 2+ ], la production de ROS ou l'activation de MAPK [21]. Ainsi, les criblages pour identifier de puissants inducteurs de résistance ne devraient pas être réalisés uniquement sur des événements de signalisation précoces. À l'appui de cette conclusion, il a été démontré que PS3 et BABA déclenchent une forte résistance induite par la vigne contre le mildiou sans provoquer de production de ROS ou d'activation de MAPK (cette étude et [21]). Le fait que les variations cytosoliques de [Ca 2+ ] soient induites par Lam mais pas par PS3 suggère que les flux d'ions à travers la membrane plasmique sont modifiés en fonction de la structure des β-glucanes. Dans cette étude, il a été montré pour la première fois que l'agent d'amorçage PS3 déclenche directement une dépolarisation soutenue de la membrane plasmique alors que Lam n'en déclenche qu'une transitoire. Dans les racines de soja, les β-glucanes déclenchent également une dépolarisation de la membrane plasmique variant avec la structure des β-glucanes : le DP 5 court n'a aucun effet, le DP 7-15 induit une dépolarisation transitoire alors que DP>15 déclenche la dépolarisation la plus forte [45]. Le fait de savoir que Gli et Nif inhibent la dépolarisation de la membrane plasmique déclenchée par PS3 indique que l'activité des canaux anioniques est impliquée dans la signalisation PS3 de la vigne. Dans le tabac, le Phytophthora La cryptogéine élicitrice déclenche également une dépolarisation soutenue de la membrane plasmique qui peut être bloquée par les inhibiteurs des canaux anioniques Gli ou Nif [7]. Une approche pharmacologique a montré que cet efflux d'anions était un événement de signalisation important agissant en amont de l'induction de gènes liés à la défense (c'est-à-dire PAL, HSR203J) et la mort cellulaire de type HR [6].

La PS3 induit directement un transcriptome sensible au stress

Notre étude indique également que la PS3 régule directement 132 gènes dans la vigne. Fait intéressant, l'analyse des puces à ADN montre que 94% des gènes induits par Lam (88/94) sont également régulés à la hausse par PS3. Cependant, le transcriptome de la vigne a été plus affecté par le traitement PS3 que par Lam car les plantes traitées par PS3 présentent plus de gènes induits (132 vs 94) et un changement de pli global plus élevé. Par exemple, la PS3 induit fortement l'expression d'un putatif SAMT1 ce qui pourrait entraîner la production de méthylsalicylate (MeSA), un signal immunitaire des plantes mobiles [46]. La régulation différente de la balance JA/SA observée après traitement PS3 ou Lam pourrait être due à l'induction plus élevée de facteurs de transcription spécifiques tels que WRKY40 [47]. Ainsi, par rapport à Lam, PS3 induit une plus forte dépolarisation de la membrane plasmique corrélée à une activation plus forte du transcriptome et à une résistance induite plus élevée.

De plus, l'analyse du transcriptome a fourni la preuve que la PS3 module l'immunité de la vigne par l'induction d'un transcriptome sensible au stress.

Beaucoup de ces gènes codent pour des protéines ciblées sur les chloroplastes, corroborant de nombreux résultats antérieurs indiquant que la lumière et les métabolites photosynthétiques sont nécessaires au développement de la résistance, notamment en stimulant le burst oxydatif et la HR [48]. L'analyse d'enrichissement GO a également montré que la PS3 induit des gènes impliqués dans la glycolyse pour fournir des métabolites énergétiques. Parmi eux, le glycérol-3-phosphate (G3P) s'est avéré être un signal mobile clé lors de la résistance induite chez Arabidopsis [49]. Dans l'ensemble, ces données indiquent que le transcriptome PS3 pourrait fournir des métabolites énergétiques et des signaux immunitaires mobiles pour anticiper l'attaque des agents pathogènes passant par synthèse plus rapide des transcrits sensibles au stress. Cependant, si différents inducteurs de résistance de la vigne (la thiamine PS3 et le micro-organisme bénéfique Trichoderma harzianum T39) régulent à la hausse les gènes communs liés au stress/à la défense après une infection par le mildiou [30], [50], [51], il semble que le mode d'action pourrait être différent. En effet, les gènes directement modulés par T39 ou PS3 sont différents. En particulier, T39 régule positivement les gènes impliqués dans le processus de transduction du signal et les gènes liés à l'ET [50], tandis que la PS3 déclenche plutôt les gènes liés à la RH et modulés par l'AS (Figure 2). Si la PS3 et la thiamine induisaient toutes deux l'expression de gènes de la voie des phénylpropanoïdes, la PS3 n'induisait l'accumulation de métabolites phénoliques et phytoalexines qu'après inoculation du mildiou alors que la thiamine induisait directement cette production après traitement [30], [33], [51]. Cependant, après P. viticola infection, des gènes de défense similaires sont amorcés par les différents inducteurs de résistance, y compris Chitinase 1b, PR-2, LOX-9, TPS, COPAIN, STS et ROM [30], [33], [50], [51]. Récemment, Tsai et al. [35] ont également montré que BABA régule à la hausse directement un transcriptome sensible au stress chez Arabidopsis (20 % contre 5 % dans l'ensemble du génome). Fait intéressant, beaucoup HSP/HSC les gènes sont régulés à la hausse par la PS3 dans V. vinifera et par BABA dans Arabidopsis [35]. Il a été rapporté que ces protéines chaperons jouent un rôle clé dans l'immunité des plantes en favorisant la stabilité des protéines de résistance aux maladies [52], [53] et en amorçant la transcription des gènes et la résistance systémique acquise [54]. Il a également été rapporté que la machinerie chaperon HSP90 médie le silençage génique post-transcriptionnel (PTGS) passant par formation de complexes de silençage induits par l'ARN (RISC) contenant de l'ARGONAUTE (AGO) [55]. Le fait que HSP90/HSC70 et AGO1 sont plus induits par la PS3 que par Lam suggère un PTGS plus efficace déclenché par la PS3. Cette différence pourrait expliquer que Lam a directement déclenché des réponses immunitaires alors que PS3 les a seulement amorcées. De plus, il a été récemment montré que B. cinerea les petits ARN suppriment l'immunité des plantes en détournant la machinerie d'interférence de l'ARN hôte passant par leur liaison à la plante AGO1 [56]. Comme P. viticola pourraient également produire de petits effecteurs d'ARN, des travaux futurs seront nécessaires pour comprendre si AGO1 est important pour le phénomène d'amorçage et pour la résistance contre ce pathogène eucaryote.

La PS3 lance la voie de défense dépendante de la SA lors de l'inoculation du mildiou

Dans le tabac, il a été démontré que la PS3-IR contre le VMT est corrélée à l'élicitation de la voie de défense SA-dépendante [29]. Sur P. viticola l'inoculation, la PS3 amorce une accumulation significative de SA et l'expression des 2 gènes marqueurs SA NRX1 et PR-2. Chez le tabac et Arabidopsis, la PS3 a également induit l'accumulation de SA et l'expression de protéines PR dépendantes de la SA [29]. Globalement, ces résultats suggèrent que la PS3-IR implique généralement la voie de signalisation SA, bien que la PS3 ait montré des effets d'éliciteur ou d'amorçage selon l'espèce végétale. De même, BABA déclenche directement les défenses des plantes chez la tomate [57] alors qu'il les amorce chez Arabidopsis [22]. Le fait que différentes études montrent que l'analogue SA BTH est capable d'induire une résistance contre P. viticola dans la vigne (cette étude [58], [59]) indique clairement que la voie SA contribue efficacement à déclencher une résistance contre cet oomycète biotrophe. Des résultats antérieurs montrant que l'expression de la 9-lipoxygénase (9-LOX) gène est amorcé au cours de la PS3-IR [30] et que l'inhibiteur LOX 5, 8, 11, 14-eicosatétraynoïque a conduit à une réduction de l'IR contre P. viticola après prétraitement BABA ou PS3 [30], [60] suggèrent l'implication coordonnée de la voie oxylipine. Si l'implication de la voie JA-dépendante a été suggérée pour la résistance de la vigne au mildiou [60], [61], sa quantification par LC-MS et l'expression de gènes marqueurs JA (LOX-A, JAZ1) n'étaient pas statistiquement significatifs pour conclure définitivement sur son rôle dans PS3-IR. Le fait que SA supprime la voie de signalisation JA chez Arabidopsis [62] suggère qu'une hiérarchisation similaire pourrait également exister dans la vigne pendant PS3-IR. D'autres expériences seront nécessaires pour étudier la relation finement ajustée entre ces deux hormones dans V. vinifera.

Amorçage de H2O2 La production, le dépôt de callose et la mort cellulaire de type HR au cours de la PS3-IR dépendent de la dépolarisation de la membrane plasmique

Nos travaux ont démontré que le PS3-IR dans la vigne pour P. viticola était corrélé à l'amorçage des gènes de défense, H2O2 production et la mort cellulaire de type HR (cette étude [30]). Après infection, H2O2 l'accumulation est l'une des réponses de défense couramment observées chez les plantes amorcées [21], [63]–[65] et il a été démontré qu'elle était impliquée dans le dépôt de callose et la mort des cellules HR dans différentes études [66]–[69]. De plus, il a été communément rapporté que le dépôt de callose joue un rôle clé dans la résistance induite par la vigne contre P. viticola [30], [69], [70]. Le traitement avec le DPI, un inhibiteur de la NADPH oxydase, a augmenté de manière significative la sensibilité des plantes amorcées par PS3 au mildiou, ce qui indique que l'inhibition de l'amorce H2O2 l'accumulation a affecté la PS3-IR. Néanmoins, il ne peut être exclu que H2O2 pourrait être produit par d'autres sources de ROS. La capacité d'un inducteur de résistance à provoquer directement le H2O2 la production ne semble pas cruciale pour l'IR par rapport à l'amorçage de H2O2 production observée en réponse à P. viticola inoculation dans les plantes traitées (ce travail, [70]).

Il a été observé que la dépolarisation de la membrane plasmique est une caractéristique initiale de l'apoptose chez les mammifères et de la mort cellulaire de type HR chez les plantes [7]. Étant donné que les canaux anioniques jouent un rôle clé dans la dépolarisation de la membrane plasmique, Gli a été utilisé pour déterminer la contribution de l'activité des canaux au cours de la dépolarisation de la membrane plasmique précédant le PS3-IR au mildiou. Dans le modèle tabac-cryptogénine, l'inhibition du NO3 − efflux bloqué le H2O2 production et une mort cellulaire de type HR réduite [6]. Dans la vigne, le traitement avec Gli a également inhibé l'amorçage de H2O2 production, dépôt de callose et réduction de la PS3-IR montrant que l'activité du canal agit en amont des réactions de défense impliquées dans la PS3-IR.

Dans l'ensemble, cette étude rapporte que la dépolarisation de la membrane plasmique joue un rôle initial de transduction du signal conduisant à des défenses dépendantes du SA amorcées, à la production de ROS et à la mort cellulaire de type HR. Auparavant, une approche pharmacologique a également montré que l'activité lipoxygénase et le dépôt de callose étaient impliqués dans PS3-IR [30]. H2O2 production, le dépôt de callose et la production de stilbène se sont également avérés être associés à la résistance contre P. viticola déclenchée par d'autres inducteurs [51], [69]. Dans l'ensemble, nos résultats indiquent que la PS3-IR contre P. viticola a besoin de canaux anioniques et d'activités lipoxygénases pour amorcer la production de ROS et de SA, le dépôt de callose et les RH comme la mort cellulaire. Cette étude a également fourni des gènes marqueurs β-glucane, SA- et JA- dans la vigne et de nouveaux gènes potentiellement impliqués dans le phénomène d'amorçage qui devraient être davantage caractérisés par une stratégie de génomique fonctionnelle.

En terme d'application au vignoble, il faut garder à l'esprit que nos résultats ont été obtenus sur les 2 ème et 3 ème feuilles complètement déployées de plantes cultivées en serre qui sont les plus sensibles à PS3-IR [33]. Les feuilles plus jeunes ou plus âgées sont moins sensibles à la PS3 et donc la protection globale dans le vignoble ne doit pas être extrapolée pour le moment.


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